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1. 9.1.1 虚血性心疾患のある患者

   外国において心筋梗塞を発症した症例が報告されている。,

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
     

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   血中濃度が上昇し低血糖を起こすおそれがある。なお、国内では透析を必要とする重度の腎機能障害のある患者は臨床試験では除外されている。,

本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇し低血糖を起こすおそれがある。なお、国内では肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。胎児の器官形成期に投与されたラット及びウサギでは胎児に致死作用及び骨格異常・骨格変異の発現頻度の増加がみられ、更に妊娠末期及び授乳期に投与されたラットでは出生児に四肢骨の異常が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

血糖値に留意し、定期的に検査を行うなど経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 低血糖（15.1%）

   低血糖症状（めまい・ふらつき、ふるえ、空腹感、冷汗、意識消失等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,,

2. 11.1.2 肝機能障害（0.4%）
3. 11.1.3 心筋梗塞（頻度不明）

   外国において心筋梗塞の発症が報告されている。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は吸湿により硬度が低下するため防湿性のPTPを使用している。使用直前にPTPから取り出すよう指導すること。

本剤と心血管イベントの関連について明確な結論は得られていないが、外国の疫学的研究（matched cohort study）で本剤投与群の急性冠動脈症候群の発現頻度がスルホニルウレア剤投与群に比べ高いことを示唆する報告がある。また、外国の臨床試験において本剤とNPHインスリン併用時に重篤な心筋虚血の発現が認められた症例が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤0.25、0.5又は1mgを食直前に単回経口投与したときの血漿中レパグリニドの薬物動態パラメータ及び濃度推移は以下のとおりであった¹⁾。

   投与量 （mg）	AUC （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （min）	t1/2 （min）
   0.25（n=6）	7.5± 0.9	6.8±1.8	62.5±87.2（30）	46.4±12.6
   0.5（n=6）	15.3± 4.4	13.6±6.7	27.5± 6.1（30）	45.4± 8.3
   1（n=6）	31.5±12.0	27.7±8.8	25.0± 7.7（30）	66.5±17.4
   平均値±標準偏差（中央値）

   

2. 16.1.2 反復投与

   2型糖尿病患者に本剤1mgを1日3回毎食直前（10分前）5日間経口投与したときの血漿中レパグリニドの薬物動態パラメータは健康成人とほぼ同様であり、反復投与による蓄積性はみられなかった²⁾。

   投与日	AUC0-5h （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （min）	t1/2 （min）
   投与1日目（n=6）	36.8±10.9	32.9±11.5	33.3±5.2	79.5±32.4
   投与5日目（n=6）	35.0± 7.0	31.9± 8.5	31.7±4.1	88.6±11.0
   平均値±標準偏差

1. 16.2.1 食事の影響

   食後投与の場合、食直前投与と比べて血漿中レパグリニドのC_maxの低下及びT_maxの延長が認められた³⁾。
   （健康成人男性12例、1mg単回投与）

   投与時期	AUC （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （min）	t1/2 （min）
   食直前（n=12）	26.7±8.7	25.7±7.8	33.8±18.2	48.2±6.9
   食　後（n=12）	24.8±5.3	11.4±2.7	123.8±80.4	46.9±17.1
   平均値±標準偏差

2. 16.2.2 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人男性（外国人、12例）に本剤2mgを経口又は静脈内投与したとき^注）の絶対的バイオアベイラビリティは62.5%であった⁴⁾。

1. 16.3.1 タンパク結合率

   98.3～98.6%（in vitro、ヒト血漿、0.01～100μg/mL、限外ろ過法）⁵⁾

2. 16.3.2 分布容積

   健康成人男性（外国人、12例）に本剤2mgを静脈内投与したとき^注）の分布容積は24.4Lであった⁴⁾。

レパグリニドの代謝には主として薬物代謝酵素CYP2C8が、また一部CYP3A4が関与していることがin vitro 試験により確認されている。
健康成人男性（日本人及び外国人）に¹⁴C標識レパグリニド2mg溶液を単回経口投与したとき、投与後3時間では、血清中には未変化体（約35%）のほか、代謝物としてピペリジン環水酸化体のグルクロン酸抱合体（約20%）及びジカルボン酸体（CYP3A4及びCYP2C8によって生成、約8%）が認められた⁶⁾。

健康成人男性（日本人及び外国人）に¹⁴C標識レパグリニド2mg溶液を単回経口投与したとき、投与した放射能の約9%は尿中に、約95%は糞中に排泄されたが、尿中及び糞中から未変化体はほとんど検出されなかった。糞中代謝物の組成はジカルボン酸体（63.4%）、ピペリジン環水酸化体（CYP2C8及びCYP3A4によって生成、14.4%）等であった⁶⁾。また、健康成人男性（外国人、12例）に本剤2mgを静脈内投与したとき^注）のクリアランスは32.6L/hであった⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   2型糖尿病患者（外国人）に本剤2mgを1日3回毎食前5日間経口投与したとき^注）、軽～中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス40～80mL/min、12例）では、腎機能正常患者（12例）と比較して血清中レパグリニドのC_maxの上昇及びAUC_0-∞の増加は認められなかったが、重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス20～39mL/min、10例）では、投与5日目のC_max及びAUC_0-∞は腎機能正常患者の1.3倍及び1.7倍であった⁷⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   慢性肝疾患患者（外国人、カフェインクリアランス＜0.8mL/min/kg、Child-Pugh分類B 9例及びC 3例）に本剤4mgを空腹時単回経口投与したとき^注）、血清中レパグリニドのC_max及びAUCは健康成人（12例）の2.5倍及び4.3倍であった⁸⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   健康成人（非高齢者）、健康高齢者及び2型糖尿病高齢患者（外国人、各12例）に本剤2mgを1日3回毎食直前（15分前）9日間（ただし投与1日目と9日目は空腹時1日1回）経口投与したとき^注）の血清中レパグリニドの薬物動態パラメータは、健康高齢者では健康成人と比べて、AUC_0-tが1.1倍（1日目）及び0.9倍（9日目）、C_maxが1.0倍（1日目）及び0.9倍（9日目）であった。また2型糖尿病高齢患者では健康成人と比べて、AUC_0-tが1.7倍（1日目）及び2.4倍（9日目）、C_maxが1.2倍（1日目及び9日目）であった⁹⁾。

ヒト肝ミクロソームを用いた検討（濃度範囲0.05～5.5μmol/L）で、レパグリニドはCYP分子種（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）に対して、20%以上の阻害作用を示さなかった¹⁰⁾ (in vitro)。
CYP3A4のレパグリニドの代謝への寄与は小さいが（in vitro）、CYP2C8が阻害された場合、相対的に寄与が高まる可能性がある。レパグリニドの肝臓への取り込みに、トランスポーターOATP1B1の関与を示唆する報告がある^11),12)。

1. 16.7.1 α-グルコシダーゼ阻害剤併用時

   ボグリボースを服用中の2型糖尿病患者に本剤0.25～1mgを1日3回毎食直前8週間経口投与したとき、単剤投与と比較してレパグリニドの薬物動態パラメータに大きな差はなかった¹³⁾。

   投与量	AUC0-3h （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （min）	t1/2 （min）
   0.25mg/回（n=6）	8.79±2.12	6.28±1.68	37.17±13.67	52.32±6.40注1）
   0.5mg/回（n=8）	14.76±6.48	10.34±5.40	51.13±52.14	51.03±9.71注2）
   1mg/回（n=10）	33.43±16.59	24.54±8.98	34.50±8.77	56.05±16.17
   平均値±標準偏差 注1）n=5、注2）n=6

2. 16.7.2 ビグアナイド系薬剤併用時

   健康成人にレパグリニド1mgとメトホルミン500mgを同時に単回投与（外国人、55例）したとき、血漿中レパグリニドのC_max及びAUC_0-tは12.89ng/mL及び17.11ng・h/mLであり¹⁴⁾、本剤1mgを単回投与（外国人、15例）したときのC_max及びAUC_0-t（13.51ng/mL及び16.55ng・h/mL）¹⁵⁾とほぼ同様であった。

3. 16.7.3 チアゾリジン系薬剤併用時

   健康成人（外国人、12例）に、ピオグリタゾン30mgを1日1回5日間反復経口投与し、5日目に本剤0.25mgを併用したとき、血漿中レパグリニドのC_max及びAUC_0-∞は本剤を単独投与したときの1.0倍及び0.9倍であった¹⁶⁾。

4. 16.7.4 DPP-4阻害剤併用時

   健康成人にシタグリプチン100mgを1日1回2日間投与し、2日目に本剤1mgを併用したとき、本剤を単独投与したときと比較してレパグリニドの薬物動態パラメータに大きな差はなかった¹⁷⁾。

   投与方法	AUC0-8h （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   併用時（n=12）	17.75±4.05	18.62±6.77	0.51±0.05	1.32±0.32
   単独投与時（n=12）	18.47±6.74	19.97±8.66	0.56±0.08	1.52±0.33
   平均値±標準偏差

   また、シタグリプチンの薬物動態に対する本剤の影響はなかった¹⁷⁾。

5. 16.7.5 ゲムフィブロジル

   健康成人（外国人）に、ゲムフィブロジル（CYP2C8阻害剤、国内未承認、600mg、1日2回）を3日間投与し、3日目に本剤（0.25mg）を併用したとき、レパグリニドのC_max及びAUC_0-∞は、本剤を単独投与したときの2.4及び8.1倍に増加し、t_1/2は1.3時間から3.7時間に延長した。また、ゲムフィブロジルに加えてイトラコナゾール（CYP3A4阻害剤、100mg、1日2回3日間、1日目の初回用量は200mg）を併用したところ、レパグリニドのC_max及びAUC_0-∞は本剤を単独投与したときの2.8及び19倍に増加し、t_1/2は6.1時間に延長した¹⁸⁾。

6. 16.7.6 シクロスポリン

   健康成人男性（外国人）に、シクロスポリン（CYP3A4及びOATP1B1阻害剤、100mg）又はプラセボを2回投与後（本剤投与前日の夜及び当日の朝）本剤0.25mgを投与したところ、シクロスポリンを併用したときのレパグリニドのC_max及びAUC_0-∞は、本剤を単独投与したときの1.82及び2.54倍に増加した。また、t_1/2は併用による影響を受けなかった¹²⁾。

7. 16.7.7 クロピドグレル

   健康成人（外国人）に、クロピドグレル（1日1回3日間、1日目300mg、2～3日目75mg）を投与し、1日目と3日目に本剤（0.25mg）を併用したとき、レパグリニドのC_max及びAUC_0-∞は、本剤を単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t_1/2は1.4及び1.2倍であった¹⁹⁾。

8. 16.7.8 その他の薬剤

   健康成人（外国人）に本剤と各種薬剤を併用した場合、レパグリニドの薬物動態パラメータが受ける影響は、以下のとおりであった。

   併用薬	併用薬用量	本剤用量注）、a）	レパグリニドの薬物動態パラメータ 併用時/単独投与時比
   			AUC	Cmax	t1/2
   デフェラシロクス20)	30mg/kg/回 1日1回4日間	0.5mg 4日目単回	2.3c）	1.6	－
   シメチジン21)	400mg/回 1日2回4日間	2mg/回 4日間	1.16d）	0.96	－
   ケトコナゾール22)	200mg/回 1日1回5日間	2mg 5日目単回	1.15c）	1.16	－
   リファンピシン23)	600mg/回 1日1回7日間	4mg 7日目単回	0.68c）	0.74	－
   リファンピシン24)	600mg/回 1日1回7日間	4mg 7日目単回	0.5c）	－	－
   リファンピシン24)	600mg/回 1日1回7日間	4mg 8日目単回	0.2c）	－	－
   シンバスタチン25)	20mg/回 1日1回5日間	2mg/回 5日間	1.01e）	1.26	－
   経口避妊薬b）、26)	1錠/回 1日1回5日間	2mg/回 5日間	0.97e）	1.20	－
   ニフェジピン27)	10mg/回 1日3回5日間	2mg/回 5日間	0.90f）	0.95	－
   クラリスロマイシン28)	250mg/回 1日2回5日間	0.25mg 単回	1.40c）	1.67	1.23
   トリメトプリム29)	160mg/回 1日2回3日間	0.25mg 単回	1.61c）	1.41	1.20
   イトラコナゾール18)	100mg/回 1日2回3日間	2mg/回 3日間	1.41c）	1.47	－
   －:データなし又は比のデータなし a）本剤反復投与は1日3回投与 b）経口避妊薬:エチニルエストラジオール30μgとレボノルゲストレル150μgの配合剤 c）AUC0-∞、d）AUC0-28h、e）AUC0-5h、f）AUC0-6h

   また健康成人（外国人）に本剤と各種薬剤を併用した場合、本剤が併用薬の薬物動態パラメータに与える影響は、以下のとおりであった。

   併用薬	併用薬用量	本剤用量注）、a）	併用薬の薬物動態パラメータ 併用時/単独投与時比
   			AUC	Cmax
   ジゴキシン30)	0.25mg/回 1日1回9日間	2mg/回 9日間	1.03e）	1.03
   ワルファリン31)	1日1回b）	2mg/回 3日間c）	R体S体ともに有意差なし
   テオフィリン32)	300mg/回 1日2回5日間	2mg/回 5日間	0.95f）	0.90
   経口避妊薬d）、26)（レボノルゲストレル）	1錠/回 1日1回5日間	2mg/回 5日間	1.08e）	1.20
   経口避妊薬d）、26)（エチニルエストラジオール）	1錠/回 1日1回5日間	2mg/回 5日間	1.21e）	1.19
   ニフェジピン27)	10mg/回 1日3回5日間	2mg/回 5日間	1.00g）	0.89
   a）本剤反復投与は1日3回投与 b）ワルファリン:1日目10mg、2～9日目はプロトロンビン時間が14～18秒になるよう用量調節、10日目以降はプロトロンビン時間が14～18秒になる固定用量 c）ワルファリン投与15～17日目に3日間本剤を併用 d）経口避妊薬:エチニルエストラジオール30μgとレボノルゲストレル150μgの配合剤 e）AUC0-24h、f）AUC0-∞、g）AUC0-6h

注）本剤の承認された用法及び用量は、経口投与で1回1mgまでである。

いずれの試験でもLOCF（Last observation carried forward）法を適用した。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験・国内長期投与試験（単剤療法）

   食事療法・運動療法にて血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者147例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、1回0.25mg、0.5mg又は1mgを1日3回毎食直前12週間投与したとき、最終評価時におけるHbA1c（NGSP）値の変化量は以下のとおりであった³³⁾。

   投与群	HbA1c（NGSP）値（%）
   	投与開始前	最終評価時	最終評価時における 変化量
   プラセボ（n=36）	7.66±0.74	7.50±0.92	-0.16±0.38 （-0.28,-0.03）
   0.25mg/回（n=37）	7.73±0.72	6.65±0.80	-1.08±0.63 （-1.29,-0.87）
   0.5mg/回（n=36）	7.78±0.80	6.44±0.63	-1.34±0.66 （-1.57,-1.12）
   1mg/回（n=37）	7.69±0.66	6.62±0.65	-1.06±0.58 （-1.26,-0.87）
   平均値±標準偏差（95%信頼区間）

   副作用発現頻度は、0.25mg/回群では28.9%（11/38例）、0.5mg/回群では35.1%（13/37例）、1mg/回群では37.8%（14/37例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は、0.25mg/回群で低血糖症10.5%（4/38例）、振戦7.9%（3/38例）、倦怠感5.3%（2/38例）、0.5mg/回群で低血糖症18.9%（7/37例）、頭痛5.4%（2/37例）、1mg/日群で低血糖症21.6%（8/37例）、振戦8.1%（3/37例）であった。
   長期投与試験（105例、0.25～1mg/回、1日3回毎食直前、52週間投与）において、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値（平均値±標準偏差）は投与開始前の7.50±0.59%に対し最終評価時では6.67±0.63%（変化量-0.84±0.55%）に低下し、良好な血糖コントロールが維持された³⁴⁾。更に、HbA1c（NGSP）値7.0%未満の割合は投与開始前17.1%（18/105例）に対し、最終評価時で73.3%（77/105例）に増加した。
   副作用発現頻度は、50.5%（53/105例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症28.6%（30/105例）、浮動性めまい9.5%（10/105例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（単剤療法）

   食事療法・運動療法にて血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者（130例）を対象とした実薬対照二重盲検比較試験において、本剤（1回0.5mg）又はナテグリニド（1回90mg）を1日3回毎食直前16週間投与したとき、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値と副次評価項目である食後血清インスリン値の変化量及び群間差は以下のとおりであった^35),36)。

   投与群	HbA1c（NGSP）値（%）			群間比較‡ （本剤-ナテグリニド）
   	投与開始前a）	最終評価時a）	変化量a）	群間差†	P値
   本剤 （n=64）	7.72±0.74	6.55±0.63	-1.17±0.62	-0.30±0.08 （-0.46,-0.15）	＜0.001
   ナテグリニド （n=66）	7.59±0.52	6.78±0.51	-0.81±0.39
   a）平均値±標準偏差、† 最小二乗平均±標準誤差（95%信頼区間） ‡ 投与開始前値を共変量とした共分散分析

   投与群	食後経過時間	食後血清インスリン値（μU/mL）			群間比較‡ （本剤-ナテグリニド）
   		投与開始前a）	最終評価時a）	変化量a）	群間差†	P値
   本剤 （n=60）	30分	20.50±19.48	29.18±17.59	8.68± 9.09	-12.59±2.24 （-17.03,-8.14）	＜0.001
   ナテグリニド （n=61）		16.86± 9.11	38.22±20.60	21.36±14.63
   本剤 （n=59）	1時間	28.70±21.53	41.79±29.84	13.08±14.98	-1.06±2.45 （-5.91, 3.78）	0.665
   ナテグリニド （n=61）		27.64±17.61	41.60±23.34	13.95±12.55
   本剤 （n=60）	2時間	31.11±23.68	39.84±31.07	8.73±18.26	0.97±3.23 （-5.43,7.37）	0.765
   ナテグリニド （n=61）		30.94±20.73	38.70±24.03	7.76±17.16
   本剤 （n=60）	3時間	23.16±19.04	29.07±23.02	5.91±12.10	5.36±2.16 （1.08, 9.65）	0.015
   ナテグリニド （n=60）		22.00±18.09	22.65±17.90	0.65±11.70
   a）平均値±標準偏差、† 最小二乗平均±標準誤差（95%信頼区間） ‡ 投与開始前値を共変量とした共分散分析

   副作用発現頻度は、本剤群で28.1%（18/64例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症15.6%（10/64例）であった。

3. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験・長期投与試験（α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法）

   食事療法・運動療法に加え、α-グルコシダーゼ阻害剤を服用しても血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者（128例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、1回0.25mg、0.5mg又は1mgを1日3回毎食直前12週間投与したとき、主要評価項目である最終評価時におけるHbA1c（NGSP）値の変化量は以下のとおりであった³⁷⁾。

   投与群	HbA1c（NGSP）値（%）
   	投与開始前	最終評価時	最終評価時における 変化量
   プラセボ （n=32）	7.74±0.77	7.92±1.07	0.18±0.61 （-0.04,0.40）
   0.25mg/回 （n=32）	7.65±0.72	6.65±0.74	-1.00±0.50 （-1.18,-0.82）
   0.5mg/回 （n=32）	7.75±0.82	6.52±0.66	-1.23±0.61 （-1.45,-1.00）
   1mg/回 （n=32）	7.91±0.82	6.61±1.14	-1.30±0.69 （-1.54,-1.05）
   平均値±標準偏差（95%信頼区間）

   副作用発現頻度は、0.25mg/回群では3.1%（1/32例）、0.5mg/回群では28.1%（9/32例）、1mg/回群では21.9%（7/32例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は、0.5mg/回群で低血糖症15.6%（5/32例）、無力症6.3%（2/32例）、1mg/回群で低血糖症18.8%（6/32例）であった。
   長期投与試験（109例、0.25～1mg/回、1日3回毎食直前、52又は64週間投与）において、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値（平均値±標準偏差）は投与開始前の7.78±0.80%に対し、最終評価時では6.69±0.70%（変化量-1.09±0.76%）に低下し、良好な血糖コントロールが維持された³⁸⁾。更に、HbA1c（NGSP）値7.0%未満の割合は投与開始前11.0%（12/109例）に対し、最終評価時で67.9%（74/109例）であった。
   副作用発現頻度は、32.1%（35/109例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症22.9%（25/109例）であった。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験・長期投与試験（ビグアナイド系薬剤との併用療法）

   食事療法・運動療法に加え、メトホルミン（1日量750mg～2250mg）で効果不十分な2型糖尿病患者（128例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤（1回0.5mg）を1日3回毎食直前16週間投与したとき、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値の変化量及び群間差は以下のとおりであった³⁹⁾。

   投与群	HbA1c（NGSP）値（%）			群間比較‡ （本剤-プラセボ）
   	投与開始前a）	最終評価時a）	変化量a）	群間差†	P値
   本剤 （n=92）	7.62±0.71	6.64±0.66	-0.98±0.72	-1.07±0.13 （-1.33,-0.82）	＜0.001
   プラセボ （n=36）	7.52±0.87	7.64±1.15	0.13±0.63
   a）平均値±標準偏差、†最小二乗平均±標準誤差（95%信頼区間） ‡投与開始前値を共変量とした共分散分析

   副作用発現頻度は本剤群で20.2%（19/94例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症11.7%（11/94例）、空腹7.4%（7/94例）であった。
   メトホルミン（1日量750mg～2250mg）で効果不十分な2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験（119例、本剤0.25～1mg/回、1日3回毎食直前、36又は52週間投与）において、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値（平均値±標準偏差）は投与開始前の7.63±0.82%に対し、最終評価時では6.87±0.84%（変化量-0.76±0.83%）に低下し、良好な血糖コントロールが維持された⁴⁰⁾。更に、HbA1c（NGSP）値7.0%未満の割合は投与開始前21.8%（26/119例）に対し、最終評価時で66.4%（79/119例）であった。
   副作用発現頻度は27.5%（33/120例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は、低血糖症13.3%（16/120例）、空腹5.8%（7/120例）であった。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験・長期投与試験（チアゾリジン系薬剤との併用療法）

   食事療法・運動療法に加え、ピオグリタゾンで効果不十分な2型糖尿病患者（133例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤（1回0.5mg）を1日3回毎食直前16週間投与したとき、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値の変化量及び群間差は以下のとおりであった⁴¹⁾。

   投与群	HbA1c（NGSP）値（%）			群間比較‡ （本剤-プラセボ）
   	投与開始前a）	最終評価時a）	変化量a）	群間差†	P値
   本剤 （n=87）	7.45±0.73	6.53±0.52	-0.93±0.51	-1.27±0.09 （-1.45,-1.09）	＜0.001
   プラセボ （n=46）	7.52±0.69	7.85±1.01	0.32±0.60
   a）平均値±標準偏差、†最小二乗平均±標準誤差（95%信頼区間） ‡投与開始前値を共変量とした共分散分析

   副作用発現頻度は本剤群で23.9%（21/88例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症11.4%（10/88例）であった。
   ピオグリタゾンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験（117例、本剤0.25～1mg/回、1日3回毎食直前、36又は52週間投与）において、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値（平均値±標準偏差）は投与開始前の7.63±0.88%に対し、最終評価時では6.66±0.57%（変化量-0.97±0.70%）に低下し、良好な血糖コントロールが維持された⁴²⁾。更に、HbA1c（NGSP）値7.0%未満の割合は投与開始前23.9%（28/117例）に対し、最終評価時で68.4%（80/117例）であった。
   副作用発現頻度は30.8%（36/117例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症7.7%（9/117例）、振戦6.0%（7/117例）、浮動性めまい5.1%（6/117例）であった。

6. 17.1.6 国内長期投与試験（DPP-4阻害剤との併用療法）

   食事療法・運動療法に加え、シタグリプチンで効果不十分な2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験（100例、本剤0.25～1mg/回、1日3回毎食直前、52週間投与）において、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値（平均値±標準偏差）は投与開始前の7.43±0.57%に対し、最終評価時では6.93±0.91%（変化量-0.50±0.82%）に低下し、良好な血糖コントロールが維持された⁴³⁾。更に、HbA1c（NGSP）値7.0%未満の割合は投与開始前23.0%（23/100例）に対し、最終評価時で58.0%（58/100例）であった。
   副作用発現頻度は21.0%（21/100例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症5.0%（5/100例）、振戦5.0%（5/100例）であった。

1. 17.2.1 *国内製造販売後臨床試験（インスリン製剤との併用療法）

   食事療法・運動療法に加え、持効型インスリン製剤を使用しても効果不十分な2型糖尿病患者（117例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤（1回0.25～0.5mg）を1日3回毎食直前、12週間（二重盲検期）投与したとき、主要評価項目であるHbA1c（NGSP）値の変化量及び群間差は以下のとおりであった⁴⁴⁾。

   投与群	HbA1c（NGSP）値（%）			群間比較c） （本剤-プラセボ）
   	投与開始前a)	投与12週後a）	変化量b）、c）	群間差d）	P値
   本剤	8.24±0.89 （n=58）	7.39±0.87 （n=57）	−0.84±0.08	−1.13 （−1.33,−0.93）	＜0.0001
   プラセボ	8.11±0.82 （n=59）	8.45±1.04 （n=56）	0.30±0.07
   a）平均値±標準偏差、b）最小二乗平均±標準誤差、c）投与群、評価時期、ベースラインのHbA1c値、併用した血糖降下剤の種類及び投与群と評価時期の交互作用を共変量として、投与12週後のHbA1c値の変化量の群間差（本剤群−プラセボ群）をMMRM法で解析した。d）最小二乗平均（95%信頼区間）

   12週間の二重盲検期の投与を完了した患者（114例）に、本剤（1回0.25～1mg）を1日3回毎食直前、非盲検下の継続治療期として40週間投与した。二重盲検期から引き続き本剤が投与された症例（58例）のHbA1c（NGSP）値（平均値±標準偏差）は、二重盲検期開始時の8.24±0.89%に対し、52週後では7.75±1.04%に低下した⁴⁵⁾。
   試験全体における副作用発現頻度は34.2%（39/114例）であった。主な副作用（発現頻度が5%以上）は低血糖症21.9%（25/114例）、血中ブドウ糖減少7.0%（8/114例）であった。

スルホニルウレア受容体を介し、ATP感受性カリウムチャネルを閉鎖することにより、膵β細胞からのインスリン分泌を促進する^46),47),48)。

1. 18.2.1 健康成人男性6例に本剤1mgを1日3回食直前に5日間反復経口投与したとき、食後早期のインスリン追加分泌が促進され、血糖値上昇が抑制された⁴⁹⁾。

   

2. 18.2.2 正常ラット及び非肥満糖尿病モデル動物であるGoto-Kakizakiラットに経口投与すると、インスリン分泌を促進し、グルコース負荷後の血糖上昇を抑制する^50),51)。