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1. 9.1.1 消化性潰瘍又はその既往歴のある患者、腸炎の患者

   本剤の主な副作用は消化器系であるため、症状が悪化することがある。

1. 9.2.1 **重篤な腎障害のある患者
   1. (1) 投与しないこと。排泄が阻害されるおそれがある。
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFR が30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾ 。
2. 9.2.2 腎障害のある患者（重篤な腎障害のある患者を除く）

   排泄が阻害されるおそれがある。

妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット（SD系）における器官形成期投与試験において、高用量で胎児の骨格異常の発生が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験で母乳中へ移行することが報告されている。

投与しないこと。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。小児における骨成長に影響を与える可能性があり、また、小児において10～20mg/kg/日の長期投与により、くる病様症状があらわれたとの報告がある。

減量するなど注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 消化性潰瘍（頻度不明）

   異常（胃痛、嘔吐、吐血・下血等）が認められた場合には投与を中止すること。

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、ALP、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

5. 11.1.5 外耳道骨壊死（頻度不明）

6. 11.1.6 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈骨粗鬆症〉
  1. 15.1.1 血中無機リンの上昇がみられることがあるが、臨床上とくに有害な作用は認められず、投与中止により正常に復する。
• 〈下記状態における初期及び進行期の異所性骨化の抑制
  　　脊髄損傷後、股関節形成術後〉
  1. 15.1.2 血中無機リンの上昇がみられることがあるが、臨床上とくに有害な作用は認められず、投与中止により正常に復する。
  2. 15.1.3 本剤との因果関係は明らかではないが、AST、ALT等の上昇を伴わないALPの上昇があらわれることがある。
• 〈骨ページェット病〉
  1. 15.1.4 血中無機リンの上昇がみられることがあるが、臨床上とくに有害な作用は認められず、投与中止により正常に復する。正常上限を超える高値の場合は、本剤の過剰投与の可能性があるので注意すること。
  2. 15.1.5 大量投与又は長期間投与により骨痛、骨折の発生率が増加したとの報告がある。

動物実験（イヌ）において、高用量を長期間投与したとき、類骨の石灰化遅延に随伴した骨髄の異常が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人6例に1200mg（20mg/kg）を1回経口投与した場合^注1)、最高血清中濃度は1時間後（2.2μg/mL）にみられ、その後低下し（半減期約2時間）投与後24時間では0.03μg/mLであった。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例に1200mgを1日1回、7日間連続投与した場合^注1)、1、3、5、7回目投与後1時間の血清中濃度は約1μg/mLで推移し、蓄積傾向は認められなかった。

健康成人に1200mg（20mg/kg）を1回経口投与した場合^注1)、吸収量は約6％と推定された。

マウス、ラット、イヌに¹⁴C標識体を1回経口投与した場合、組織中¹⁴C濃度はマウス、ラット、イヌともに骨及び腎臓で高かった。投与後24時間には組織中濃度は低下したが、骨には高濃度の残存が認められた。また、ラットに14日間連続投与した場合、体内分布パターンは1回投与後と大差なかったが、骨中¹⁴C濃度の上昇が認められた。骨からの¹⁴C消失半減期はラットで12日であった。

健康成人に1200mg（20mg/kg）を1回経口投与した場合^注1)、投与後24時間までに投与量の3.1％が未変化体として尿中に排泄された。

• 〈骨粗鬆症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     骨粗鬆症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤200又は400mg/日を48週間周期的間歇投与した。脊椎圧迫骨折数、骨塩量等を指標とした有効性と安全性を総合的に判断した有用率（有用性あり以上）は、本剤200mg投与群で37.1%（49/132例）、本剤400mg投与群で42.5%（57/134例）であった。副作用発現頻度は、200mg群で6.0%（8/133例）及び400mg群で10.4%（14/135例）であった。主な副作用は胃部不快感であり、200mg群では2.3%（3/133例）、400mg群では3.7%（5/135例）に発現した²⁾。

  2. 17.1.2 製造販売後臨床試験（二重盲検比較試験）

     骨粗鬆症患者に対し、本剤200mg/日を3年間周期的間歇投与した試験において、本剤投与群89例の骨折頻度（総椎体圧迫骨折数/総観察人・年）は0.068で、対照薬に対する優越性は検証されなかった。本剤投与群における副作用発現頻度は28.4％（27/95例）であり、主な副作用として胃不快感及び消化不良がそれぞれ4.2%（4/95例）に発現した。

  3. 17.1.3 製造販売後臨床試験

     重症骨粗鬆症患者に対し、本剤400mg/日を3年間周期的間歇投与した試験において、44例の骨折頻度は0.008であった。副作用発現頻度は45.5％（25/55例）であり、主な副作用は悪心及び胃不快感がそれぞれ7.3％（4/55例）、下痢及び腹部膨満がそれぞれ5.5％（3/55例）であった。

• 〈脊髄損傷後における初期及び進行期の異所性骨化の抑制〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     脊髄損傷後の異所性骨化患者80例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤1000mg又はプラセボを1日1回食間に12週間投与した。本剤投与群はプラセボ投与群に比べ、炎症所見を呈した症例における異所性骨化の発生を有意に抑制し、解析対象症例における関節可動域制限を有意に改善した。本剤投与群における副作用発現頻度は7.5％（3/40例）であり、1例に軽度の胃痛が、2例に軽度の胃部不快感が発現した³⁾。

• 〈股関節形成術後における初期及び進行期の異所性骨化の抑制〉
  1. 17.1.5 国内一般臨床試験

     複数の試験において股関節形成術後の異所性骨化患者に本剤400～1200mg/日を1～31週間投与した^注2) 。X線所見、安全性等を総合的に判断した有用率は63.1％（極めて有用＋かなり有用、53/84例）であった。副作用発現頻度は、13.3%（12/90例）であった。
     

     注2) 異所性骨化の抑制の場合、本剤の1日用量は、通常、800～1000mgである。

• 〈骨ページェット病〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅱ相試験

     骨ページェット病患者に本剤1.6～16.0mg/kgを1日1回食間に12～99週間投与した^注3) 。生化学的パラメータ、骨シンチグラフィー等を指標とした全般改善度は74.2％（著明改善＋中等度改善、23/31例）であった。副作用発現頻度は15.6％（5/32例）であり、軽度の下痢が3例に、軟便及び胃部不快感がそれぞれ1例に発現した。
     

     注3) 骨ページェット病の場合、本剤の1日用量は、200～1000mgである。

• 〈骨粗鬆症〉
  1. 18.1.1 本剤は破骨細胞による骨吸収を抑制することにより、骨粗鬆症における骨量の減少を抑制する。また、骨吸収抑制作用に基づき、海綿骨骨梁の連続性を維持し、骨の質を保つことにより、骨強度を維持していると考えられる。
• 〈異所性骨化〉
  1. 18.1.2 本剤はハイドロキシアパタイトに高い親和性⁴⁾を示し、ハイドロキシアパタイト結晶が形成される過程を抑制することにより、異所性骨化の進展を阻止すると考えられる。 　
• 〈骨ページェット病〉
  1. 18.1.3 本剤は破骨細胞による骨吸収を抑制し、骨ページェット病の亢進した骨代謝回転を改善すると考えられる。
• 〈効能共通〉

ラットにおいて⁴⁵Caの動態、ハイドロキシプロリンの尿中排泄等を指標として骨代謝回転を検討した結果、低用量（4mg/kg）では骨吸収を抑制し、高用量（40mg/kg）では骨吸収の抑制と骨石灰化を抑制することが確認されている⁵⁾。

• 〈骨粗鬆症、骨ページェット病〉

ニワトリ骨髄骨から得た破骨細胞を³H標識プロリンで標識した骨細粒共存下で培養したとき、破骨細胞の骨吸収活性を抑制する⁶⁾（in vitro）。
また、マウス頭蓋冠を用いた骨組織培養系において、副甲状腺ホルモンにより惹起される骨吸収亢進を抑制する。

• 〈骨粗鬆症〉

1. 18.4.1 卵巣摘出モデルでの作用

   卵巣摘出成熟雌性ラットにおいて、周期的間歇投与により骨塩密度の減少を抑制する⁷⁾。

2. 18.4.2 骨の力学的性質に対する作用

   卵巣摘出成熟雌性ラットにおいて、周期的間歇投与により腰椎椎体の強度及び剛性の低下を抑制する⁷⁾。

3. 18.4.3 卵巣摘出・坐骨神経切除併用モデルでの作用

   卵巣摘出・左側坐骨神経切除併用成熟雌性ラットにおいて、連続投与では類骨の石灰化抑制を認めるが、長期の休薬期間を設定した間歇投与では、石灰化抑制を伴わずに骨塩密度の減少を抑制することが認められている⁸⁾。

卵巣摘出成熟雌性ラットにおいて、周期的間歇投与により腰椎椎体海綿骨骨梁の3次元的連続性の低下を抑制する⁹⁾。

• 〈異所性骨化〉

リン酸ナトリウム、塩化カルシウム等を含む溶液にハイドロキシアパタイト結晶を添加したとき生じるリン酸カルシウム結晶の形成を抑制する¹⁰⁾。

1. 18.7.1 ラット新鮮骨を脱灰して得た骨基質をラット筋肉内に移植したとき発現する骨基質の石灰化を抑制する。このとき、骨芽細胞活性の指標の一つである骨基質中のアルカリフォスファターゼ活性は変化しない¹¹⁾。
2. 18.7.2 ラットの後肢足蹠にFreundのアジュバントを投与したとき発現する骨周囲の異常な石灰化を抑制する¹²⁾。
   また、リン酸カルシウムからハイドロキシアパタイト結晶が形成される過程を抑制する¹³⁾（in vitro）。