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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   感染症が増悪し致命的となることがある。,,

腎機能障害が増悪するおそれがある。,

肝機能障害が増悪するおそれがある。

1. 9.4.1 性腺に対する影響を考慮すること^1),2),3),4)。
2. 9.4.2 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形性（マウス:巨指・欠趾、小顎症、口蓋裂等、ラット:腎形成不全、無尾、減指等）、胎児死亡（マウス、ウサギ）が認められたとの報告がある。,

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行については不明である。

1. 9.7.1 低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 成長障害等が起こる可能性を十分に考慮すること。チオテパを前治療薬とした造血幹細胞移植を施行した小児において、成長障害等を発現したとの報告がある⁵⁾。

1. 11.1.1 *感染症（21.1%）

   細菌感染（15.8%）、真菌感染（10.5%）、肺炎（5.3%）、敗血症（頻度不明）等の感染症があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 *骨髄抑制（78.9%）

   発熱性好中球減少症（78.9%）、白血球減少（頻度不明）、血小板減少（頻度不明）、貧血（頻度不明）等の骨髄抑制があらわれることがある。,,

3. 11.1.3 *出血（10.5%）

   胃腸出血（頻度不明）、肺出血（頻度不明）等の出血があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 *肺水腫、浮腫、体液貯留（21.1%）

   肺水腫（10.5%）、浮腫（21.1%）、胸水（10.5%）、心嚢液貯留（10.5%）があらわれることがあり、胸水及び心嚢液貯留により心停止に至ったと考えられる症例が報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、利尿剤の投与、本剤の減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 *腎機能障害（10.5%）

   急性腎障害（10.5%）等の腎障害があらわれることがある。,

6. 11.1.6 *胃腸障害（100.0%）

   口内炎等の粘膜障害（94.7%）、悪心（84.2%）、嘔吐（68.4%）、下痢（84.2%）、食欲不振（73.7%）等があらわれることがある。

7. 11.1.7 *皮膚障害（63.2%）

   皮膚色素過剰（21.1%）、皮膚炎（10.5%）、皮膚乾燥（10.5%）、皮膚剥脱（5.3%）、皮膚疼痛（5.3%）、そう痒（5.3%）等の皮膚障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 血栓性微小血管症（頻度不明）

9. 11.1.9 肝中心静脈閉塞症（VOD）/類洞閉塞症候群（SOS）（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は保存中に凝固することがあるため、常温下で融解したことを確認してから使用すること。
2. 14.1.2 本剤は発がん性を有するおそれがあること、並びに揮発性を有することから、調製時には手袋、マスク、防護メガネ等を着用し、安全キャビネット内等で調製を行うこと。本剤の溶液が皮膚に付着した場合には石鹸及び多量の水で、粘膜、眼に付着した場合には多量の流水で、直ちによく洗うこと。
3. 14.1.3 *患者体重又は体表面積あたりで計算した1日投与量を1バイアルあたり20～200mLの生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液に添加し、十分に混和して使用すること。なお、希釈後の薬液は0.5～4.4mg/mLの濃度において室温で26時間までの安定性が確認されている。
4. 14.1.4 希釈調製から26時間以内に投与を終了すること。

1. 14.2.1 他剤と配合又は混注しないこと。
2. 14.2.2 孔径0.2μmのインラインフィルターを用いて投与すること。

1. 15.1.1 自家造血幹細胞移植の前治療としてチオテパを含むアルキル化剤を投与して二次性悪性腫瘍を発現したとの報告がある⁶⁾。また、膀胱癌摘出後（承認外効能・効果）に長期投与した患者で急性骨髄性白血病が発症したとの報告がある⁷⁾。
2. 15.1.2 *自家造血幹細胞移植の前治療として本剤とブスルファンを投与した患者において、間質性肺疾患が認められたとの報告がある。

1. 15.2.1 マウスに腹腔内投与したがん原性試験で肺腫瘍、造血器系腫瘍及び扁平上皮癌が、ラットに腹腔内投与したがん原性試験で造血器系腫瘍、扁平上皮癌及び腺癌が、ラットに静脈内投与したがん原性試験で多臓器に腫瘍が発生したとの報告がある^8),9),10)。
2. 15.2.2 雄動物（マウス、ラット）に投与した実験で、精子形成異常及び妊娠率の低下が報告されている^1),2),3),4)。
3. 15.2.3 遺伝子突然変異試験、染色体異常試験、小核試験等で遺伝毒性が認められたとの報告がある。,

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療

      成人（16歳以上）悪性リンパ腫患者10例に本剤200mg/m²/日を2時間かけて静脈内に点滴投与（初回）したとき^注）の血漿中チオテパ濃度推移（平均値±標準偏差）を図に薬物動態パラメータを表に示した¹¹⁾。

      

      C0 （μg/mL）	Vd （L/m2）	T1/2 （h）	AUCt （μg・h/mL）
      5.8±2.1	26.4±5.5	2.1±0.4	21.2±5.2

   2. (2) 小児悪性固形腫瘍における自家造血幹細胞移植の前治療

      小児悪性固形腫瘍患者9例に本剤200mg/m²/日を24時間かけて静脈内に点滴投与（初回）したときの血漿中チオテパ濃度推移（平均値±標準偏差）を図に薬物動態パラメータを表に示した¹¹⁾。

      

      C0 （μg/mL）	Vd （L/m2）	T1/2 （h）	AUCt （μg・h/mL）
      1.5±1.0	16.4±8.5	1.6±0.5	21.6±14.1

健康成人及びがん患者におけるチオテパの血清中タンパク結合率は、それぞれ8及び13%であるとの報告がある¹²⁾（in vitro）。

チオテパの代謝経路はCYP3A4及びCYP2B6による酸化であり、別の代謝経路としてグルタチオン抱合も関与するとの報告がある^13),14)（in vitro）。

がん患者1例に放射性標識したチオテパ0.3mg/kgを2時間かけて静脈内投与したとき^注）、投与24時間後までの投与放射能の尿中排泄率は63%であったとの報告がある¹⁵⁾（外国人データ）。また、がん患者6例にチオテパ20mgを静脈内投与したとき^注）、投与48時間後までの未変化体の尿中排泄率は0.16%であったとの報告がある¹⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 シクロホスファミド

   がん患者3例にシクロホスファミド1000又は1500mg/m²/日（1時間持続静脈内投与）、カルボプラチン265又は400mg/m²/日（1時間持続静脈内投与）及びチオテパ80又は120mg/m²/日（30分持続静脈内投与）の投与順序を変えて投与したとき^注）、チオテパ投与後にシクロホスファミドを投与した場合の4-水酸化シクロホスファミド（活性代謝物）のC_max及びAUCは、シクロホスファミド投与後にチオテパを投与した場合と比較して、それぞれ62、及び26%低下したとの報告がある¹⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 その他

   チオテパはP-gpの基質であるとの報告がある¹⁷⁾（in vitro）。
   注）悪性リンパ腫及び小児悪性固形腫瘍に対して本剤の承認された用法及び用量は、それぞれ5mg/kg/日（2時間持続点滴静注）及び200mg/m²/日（24時間持続点滴静注）である。

1. 17.1.1 *国内第Ⅰ相試験

   自家造血幹細胞移植の前治療として、悪性リンパ腫患者には、ブスルファンとの併用で本剤200mg/m²/日^注）を自家造血幹細胞移植施行の4及び3日前に2時間かけて静脈内に点滴投与した。また、小児悪性固形腫瘍患者には、メルファランとの併用で本剤200mg/m²/日を自家造血幹細胞移植施行の12、11、5及び4日前に24時間かけて静脈内に点滴投与した。結果は下表のとおりであった。

   	悪性リンパ腫患者（10例）d）	小児悪性固形腫瘍患者（9例）
   骨髄抑制率（%）a）	100	100
   生着率（%）b）［95%信頼区間］	100［69.2～100］	66.7［29.9～92.5］
   生着までの日数c）（中央値（範囲））	11.0（10～14）	11.0（10～23）
   造血幹細胞移植100日後の生存率（%） ［95%信頼区間］	100［NE～NE］	77.8［36.5～93.9］
   NE：推定不能 a）治験薬投与後から造血幹細胞移植施行後28日以内に好中球数が500/µL未満となった患者の割合。 b）治験薬投与後から造血幹細胞移植施行後28日以内に骨髄抑制が認められ、かつ造血幹細胞移植施行後に3日連続で好中球数が500/µL以上であった患者の割合。 c）治験薬投与後から造血幹細胞移植施行後28日以内に骨髄抑制が認められ、かつ造血幹細胞移植施行後に3日連続で好中球数が500/µL以上になった場合の第1日目を生着日と定義し、造血幹細胞移植施行日から生着日までの日数。 d）組み入れられた悪性リンパ腫の病型は、中枢神経系原発リンパ腫（9例）及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（1例）であった。

   悪性リンパ腫患者における副作用発現頻度は100.0％（10/10例）であり、主な副作用は、発熱性好中球減少症10例（100.0%）、悪心10例（100.0%）、下痢8例（80.0%）、食欲不振7例（70.0%）であった。また、小児悪性固形腫瘍患者における副作用発現頻度は100.0％（9/9例）であり、主な副作用は、口内炎9例（100.0%）、嘔吐9例（100.0%）、下痢8例（88.9%）、食欲不振7例（77.8%）であった¹¹⁾。
   注）悪性リンパ腫に対して本剤の承認された用量は、5mg/kg/日である。

チオテパは、エチレンイミン系のアルキル化剤であり、DNA合成を阻害すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁴⁾。

1. 18.2.1 チオテパは、小児悪性固形腫瘍である髄芽腫由来TE-671、D283 MED及びDaoy細胞株並びにラブドイド腫瘍由来BT16細胞株に対して増殖抑制作用を示した^19),20)（in vitro）。
2. 18.2.2 チオテパは、Daoy細胞株を皮下及び脳内にそれぞれ移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁹⁾。