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1. 9.1.1 本剤、他の白金を含む薬剤又はヨード系薬剤に対する過敏症の既往歴のある患者

2. 9.1.2 甲状腺疾患のある患者

   本剤懸濁用液はヨード化合物であり、ヨード摂取量の増加により甲状腺障害を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 血管造影で明らかな肝内シャントがある患者

   本剤が肝内シャントを介して正常組織に流入し、血管塞栓による重篤な副作用を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 血管造影で明らかな門脈腫瘍栓がある患者

   門脈血が遮断されているため、本剤の投与により投与部位の血流が低下し、肝不全を起こすおそれがある。

腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 総ビリルビン値が3mg/dL以上の患者又は肝障害度Cの患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。肝不全を起こすことがある。,

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤投与10～14ヵ月後でも、C_maxの約17%の血漿中ミリプラチン由来白金濃度が検出された。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象にした臨床試験は実施していない。

投与量及び投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下している。

1. 11.1.1 肝機能障害（5～10%）、黄疸（頻度不明）、肝不全（頻度不明）

   本剤投与直後よりAST、ALT、ビリルビン、ALP、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。また、肝不全に至ることがある。,

2. 11.1.2 肝・胆道障害（頻度不明）

   胆嚢炎、胆汁性嚢胞、肝膿瘍等の肝・胆道障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 感染症（1%未満）

   重症化して敗血症（1%未満）があらわれることがある。発熱の遷延が認められ、感染症の兆候がある場合は、感染症に対する処置も行うこと。

4. 11.1.4 骨髄抑制（1%未満）

   好中球減少（1%未満）等の骨髄抑制があらわれることがある。

5. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下等の異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 急性腎障害（頻度不明）

   急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、BUN、血清クレアチニン値等の異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤の使用にあたっては、本剤懸濁用液を使用すること。
2. 14.1.2 懸濁液の調製にあたっては、ミリプラチン70mgに本剤懸濁用液を3.5mL加えた後、直ちに（1分間以内に）均一な懸濁液が得られるまで液を激しく振り混ぜ、液中に明らかな塊がないことを確認した上で使用すること。
3. 14.1.3 調製後の懸濁液は粘稠なため、バイアルを反転させバイアル壁にそって懸濁液を流下させた後、ゆっくりと注射筒へ吸引すること。
4. 14.1.4 懸濁液は用時調製し、調製後は速やかに（1時間以内に）使用すること。
5. 14.1.5 調製時に、注射針に塗布されているシリコーン油により不溶物を生じることがある。調製後に懸濁液中に不溶物がないか目視で確認すること。不溶物が認められた場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 調製後の懸濁液は油性成分を含有しているため、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用すると、そのコネクター部分が破損し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので使用を避けること。
2. 14.2.2 ポリ塩化ビニル製のカテーテル、延長チューブ等を使用した場合、可塑剤であるDEHP（di-2-ethylhexyl phthalate:フタル酸ジ-2-エチルヘキシル）が懸濁液中に溶出するおそれがあるので、DEHPを含まないカテーテル、延長チューブ等を使用すること。
3. 14.2.3 標的とする部位以外への流入により、重篤な胃穿孔、消化管出血、胃・十二指腸潰瘍、脳梗塞、肺梗塞、肺塞栓、成人呼吸窮迫症候群、脊髄梗塞等が起こるおそれがあるので、投与に際しては以下の点に注意すること。
   
   1. (1) 本剤は肝動脈（固有肝動脈、右肝動脈、左肝動脈、中肝動脈等）内投与にのみ使用すること。また、固有肝動脈より可能な限り末梢から投与すること。ただし、腫瘍の栄養血管が下横隔動脈、左胃動脈等肝動脈以外である場合は、それらの栄養血管の血管走行を十分検査し、投与すること。本剤の大動脈への逆流及び胃十二指腸動脈内への流入を回避するように十分注意して、カテーテルを挿入すること。
   2. (2) 門脈本幹との著明なAPシャントのある患者に投与する場合には、シャントより肝側までカテーテルを挿入すること。
   3. (3) X線透視下に懸濁液が粒状になる速度で少量ずつ投与すること。

本剤は、細菌に対する遺伝子突然変異誘発能が認められている。また、活性体であるジクロロ1,2-ジアミノシクロヘキサン白金は、マウス小核試験で遺伝毒性を示すことが報告されている。

肝細胞癌患者の肝動脈内にミリプラチン懸濁液20mg/mL（最大投与液量6mL）を1回又は2回投与したとき、血漿中ミリプラチン由来白金濃度は、1回目投与後（15例）は18～37日に6.3～22ng/mLの、2回目投与後（11例）は7～34日に8.9～54ng/mLのC_maxに達した後、緩やかに減少し、投与12～15週後、投与6～8ヵ月後、投与10～14ヵ月後に、それぞれC_maxの47.3±12.5%（13例、平均値±標準偏差）、31.0±6.4%（8例）、17.1±3.7%（5例）が検出された¹⁾。

肝細胞癌患者2例の肝動脈内にミリプラチン懸濁液20mg/mLを2回（1例は総投与量60mg¹⁾、他の1例は200mg）投与したとき、肝臓中にミリプラチン由来白金が高濃度で検出され、非腫瘍部位よりも腫瘍部位がより高濃度であった。

ヒト凍結肝細胞で、肝細胞癌患者における血漿中ミリプラチン由来白金濃度の最大値（54ng/mL）の14倍の曝露レベルにおいても、ミリプラチン懸濁液はCYP3A4活性に影響を及ぼさなかった（in vitro）。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

   肝切除術、経皮的エタノール注入療法、経皮的マイクロウエーブ凝固療法又はラジオ波焼灼療法の適応とならない進行度分類（Stage）がⅡ又はⅢの肝細胞癌患者を対象に、ミリプラチン懸濁液20mg/mL（最大投与液量6mL）を肝動脈内に投与し、1回目投与後5週（±10日）の画像診断において懸濁液の停滞が不十分でかつ腫瘍濃染像がある場合には、1回目投与後4週以降12週以内のできるだけ早期に追加投与（2回目投与）が行われた。
   主要評価項目である肝癌治療直接効果判定基準のTE V（壊死効果100%又は腫瘍縮小率100%）の割合は、26.5%（22/83例）であった²⁾。なお、ミリプラチン懸濁液の延命効果は検証されていない。
   副作用発現頻度は、100.0%（83/83例）であった。発現頻度が60%以上の副作用は、発熱96.4%（80例）、CRP増加92.8%（77例）、好酸球百分率増加84.3%（70例）、β－NアセチルDグルコサミニダーゼ増加80.7%（67例）、AST増加61.4%（51例）であった。

ミリプラチンは生体内でジクロロ1,2-ジアミノシクロヘキサン白金等に変換され、癌細胞内のDNA鎖と共有結合した白金-DNA架橋を形成すると考えられた^3),4),5),6)。

ヒト肝癌株HepG2、Li-7及びラット肝癌株AH109Aに対して、細胞増殖抑制作用を示した^3),7)。

ラット肝臓に移植したラット肝癌株AH109A及びヒト肝癌株Li-7に対して、肝動脈内単回投与により用量依存的な抗腫瘍作用を示した^3),4),8)。