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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

   ,

2. 9.1.2 大豆アレルギーのある患者

   本剤の添加剤に大豆由来の成分が含まれる。

更に腎機能が低下するおそれがある。

1. 9.2.1 慢性腎炎、急性腎炎の患者

   本剤の腎臓組織内濃度が高まる可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの周産期の投与により母動物の状態悪化に起因する死産率の高値が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。

低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 観察を十分に行うこと。特に肝機能あるいは腎機能が低下していることが多い。本剤のクリアランスには主に肝臓が関与し、腎臓の関与は小さいと考えられるが、本剤投与により腎機能が低下するおそれがある。,
2. 9.8.2 投与量を減量するなど注意すること。一般的に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも1%未満）

   ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、チアノーゼ、血圧低下、じん麻疹等）があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 投与時関連反応（1%未満）

   本剤注入に伴う重篤な症状として咽頭炎、嚥下障害、呼吸困難、チアノーゼ、心房粗動、胸痛等があらわれることがある。投与時関連反応（発熱、悪寒、悪心、嘔吐、頭痛、背部痛、骨痛等）が発現した場合は、点滴を一時中断し、患者の様子をみながら点滴速度を遅らせて投与を再開するなどの措置をとること。投与時関連反応の治療法には、点滴速度を遅らせるか、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン及びヒドロコルチゾン等の投与が有効であるとの報告がある。

3. 11.1.3 腎不全、中毒性ネフロパシー等の重篤な腎障害（1～5%未満）

   腎機能検査値異常等の異常が認められた場合には減量、休薬、血清電解質の補正等適切な処置を行うこと。特にこれらの症状が重篤な場合には投与を中止し、患者の回復を待って投与を再開すること。,

4. 11.1.4 肝不全、黄疸、高ビリルビン血症等の重篤な肝機能障害（1～5%未満）

   重篤な肝機能検査値異常等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 低カリウム血症（1%未満）

   重篤な低カリウム血症があらわれることがあり、血清カリウム値の異常変動に伴い心室頻拍等の不整脈、全身倦怠感、脱力感等が発現するおそれがある。,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   低カリウム血症を伴う横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）、血小板減少（1%未満）

8. 11.1.8 心停止、心不全、不整脈（心室頻拍、心室細動、心房細動等）（いずれも1%未満）
9. 11.1.9 敗血症、肺炎等の重篤な感染症（1～5%未満）
10. 11.1.10 痙攣、意識障害等の中枢神経症状（1%未満）
11. 11.1.11 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
12. 11.1.12 肺水腫（頻度不明）

1. 14.1.1 本品1バイアル（50mg（力価））中に注射用水12mLを加えて、直ちに振とうし、均一な黄色の半透明な液になるまで激しく振り混ぜる。溶解にあたっては注射用水のみを使用すること。
   このアムホテリシンB 4mg（力価）/mLの薬液を必要量シリンジに採取し、添付のフィルター（孔径5μm）を取り付け、フィルターろ過しながら薬液を5%ブドウ糖注射液（2.5mg/kg/日未満投与の場合100mL、2.5mg/kg/日以上投与の場合250mLが望ましい）で希釈して使用する。希釈にあたっては、必ず5%ブドウ糖注射液を使用すること。
2. 14.1.2 溶解液又は希釈液として、生理食塩液等の電解質溶液を使用しないこと。濁りを生じることがある。
3. 14.1.3 添付フィルター
   1. (1) アムビゾーム注射液の調製以外に使用しないこと。
   2. (2) 1回限りの使用のみで再使用・再滅菌できない。
   3. (3) 包装が開いていたり、汚損したりしている場合、又はひび割れが確認された場合は、使用しないこと。
   4. (4) アルコールを含む消毒剤で拭かないこと。接続部分にひび割れが生じる可能性がある。
   5. (5) 10mL以下の注射筒を使用しないこと。フィルターに過剰に圧力がかかり、最大使用圧力を超えることがある。
   6. (6) 過剰に圧がかかっている場合は、使用しないこと。フィルターに異物が捕捉されると、注射筒を押しにくくなることがある。
4. 14.1.4 注射用水で溶解後、薬液は2～8℃で最長24時間まで保存できる（禁凍結）。薬液を5%ブドウ糖注射液で希釈した後、6時間以内に投与開始すること。なお、希釈後の薬液は0.2～2mg（力価）/mLの濃度において安定性が確認されている。
5. 14.1.5 沈殿、異物が確認された場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤を投与する場合は1～2時間以上かけて点滴静注すること。
2. 14.2.2 本剤の点滴投与時にインラインフィルターを使用しないこと。目詰まりを生じることがある。
3. 14.2.3 他の薬物とは混合しないこと。また、既に留置されている静注ラインは5%ブドウ糖注射液であらかじめ置き換えること。これができない場合には、別のラインを使って投与すること。
4. 14.2.4 可塑剤としてDEHP（di-(2-ethylhexyl)phthalate;フタル酸ジ-2-エチルヘキシル）を含むポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、DEHPが製剤中に溶出するので、DEHPを含まない輸液セット等を使用することが望ましい。

国内臨床試験において、総投与日数303日を超える使用経験はない。

ラットの1ヵ月間静脈内投与及び6ヵ月間静脈内投与では3mg/kg/日においてコレステロールやリン脂質の上昇が認められた。また、イヌの1ヵ月間静脈内投与では4mg/kg/日、3ヵ月間静脈内投与では2.5mg/kg/日、9ヵ月間静脈内投与では1.5mg/kg/日においてコレステロールやリン脂質の上昇が認められた。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 成人の深在性真菌症患者31例に、本剤1mg/kg/日^注）、2.5mg/kg/日及び5mg/kg/日を1時間かけて静脈内投与したときのC_max及びAUC_0～24は用量が増すにつれ増加し、特に5mg/kg/日投与群で一段と増加する傾向であった。半減期（T_1/2）は用量による一定の変化は見られなかった。

      薬物動態学的パラメータ

      投与量 （mg/kg）	例数	Cmax （μg/mL）	T1/2 （h）	AUC0～24 （μg・h/mL）	MRT※1） （h）	Cl※2） （mL/h/kg）	Vd※3） （L/kg）
      1.0	13	5.96±3.02	8.3±2.0	55.5±39.0	11.3±3.2	26±18	0.30±0.25
      2.5	9	16.19±7.41	9.8±8.0	138.5±56.5	13.7±12.4	19±13	0.21±0.13
      5.0	9	45.71±20.14	7.0±1.4	390.3±223.2	9.9±1.9	18±17	0.18±0.16
      平均値±標準偏差 ※1）平均滞留時間　　※2）クリアランス　　※3）分布容積

      

      

      

   2. (2) 米国において、成人の発熱性好中球減少症患者33例を対象に、本剤1mg/kg/日、2.5mg/kg/日、5mg/kg/日及び7.5mg/kg/日^注）を1時間かけて静脈内投与したときのC_max及びAUC_0～24は用量が増すにつれ増加する傾向であった。半減期（T_1/2）には用量による一定の変化は見られなかった²⁾（外国人データ）。

      薬物動態学的パラメータ（成人）

      投与量 （mg/kg）	例数	Cmax （μg/mL）	T1/2 （h）	AUC0～24 （μg・h/mL）	MRT※1） （h）	Cl※2） （mL/h/kg）	Vd※3） （L/kg）
      1.0	8	7.3±3.8	10.7±6.4	27±14	12.2±6.8	39±22	0.44±0.27
      2.5	7	17.2±7.1	8.1±2.3	65±33	8.0±1.0	51±44	0.40±0.37
      5.0	12	57.6±21.0	6.4±2.1	269±96	8.2±2.0	21±14	0.16±0.10
      7.5	6	83.7±43.0	8.5±3.9	476±371	9.5±3.2	25±22	0.18±0.10
      平均値±標準偏差 ※1）平均滞留時間　　※2）クリアランス　　※3）分布容積

2. 16.1.2 成人の深在性真菌症患者8例において、限外ろ過によりアムホテリシンBの血漿中での存在形態を検討した。リポソーム型、蛋白結合型及びフリー体としての存在比率はそれぞれ89.1±15.1、10.1±13.9及び0.8±1.1%（平均±標準偏差）であり、ほとんどがリポソーム型として血漿中に存在していた。

本剤をラット（1及び9mg/kg）及びイヌ（1mg/kg）に単回静脈内投与した時の臓器中アムホテリシンB濃度は、細網内皮系臓器である肝臓、脾臓で高く、消失は緩やかであった。

1. 16.4.1 健康成人に本剤2mg/kg^注）を1回静脈内投与し、代謝物の存在を調査したが、アムホテリシンBの代謝物の存在は確認できなかった（外国人データ）。
2. 16.4.2 ラット及びイヌの肝S9では、種々の補酵素添加系においても明確な代謝反応は認められず、本剤を静脈内投与した時の各種臓器、排泄物及び屍体ホモジネートを分析した時のHPLCクロマトグラムには代謝物と考えられるピークは検出されなかった。

1. 16.5.1 健康成人に本剤の¹⁴C-コレステロール脂質標識体2mg/kgを1回静脈内投与した結果、投与後1週間までにアムホテリシンBの約10%が尿中及び糞便中に排泄され、血漿中のアムホテリシンBと併せて24.0%が確認された（外国人データ）。
2. 16.5.2 胆汁導出ラットに本剤3mg/kgを単回静脈内投与した時、投与後72時間までのアムホテリシンBの累積排泄率は、尿中に4.3%、胆汁中に5.9%であり、肝臓中のアムホテリシンBの残存率は投与量の60.1%であった。
3. 16.5.3 肝機能障害モデルラットでのアムホテリシンBの血漿クリアランスは、対照動物に比べて約4分の1に低下したが、腎機能障害モデルラットでは対照動物と差がなかったことから、本剤のクリアランスには主に肝臓が関与し、腎臓の関与は小さいと考えられた。

1. 16.6.1 小児等

   米国において、免疫不全状態にある小児の発熱性好中球減少症あるいは侵襲性真菌感染症の患者に対し、本剤2.5mg/kg/日及び5mg/kg/日^注）を1時間かけて静脈内投与したときの薬物動態は、成人と大きな差はなかった（外国人データ）。

   薬物動態学的パラメータ（小児）

   投与量 （mg/kg）	例数	Cmax （μg/mL）	T1/2 （h）	AUC0～24 （μg・h/mL）	Cl※1） （mL/h/kg）	Vd※2） （L/kg）
   2.5	10	15.1±9.0	8.8±2.1 （n=8）	54.7±32.9	38±13 （n=8）	0.47±0.18 （n=8）
   5.0	13	46.2±46.7	12.6±8.4	351±445	45±38	0.86±0.86
   平均値±標準偏差 ※1）クリアランス　　※2）分布容積

   
   注）本剤の承認された1日用量は、アムホテリシンBとして2.5mg（力価）/kg（但し、免疫不全状態のリーシュマニア症患者においては4mg（力価）/kg）である。なお、真菌感染症においては、患者の症状に応じて5mg（力価）/kgまで投与できる（但し、クリプトコッカス髄膜炎においては6mg（力価）/kgまで）。

• 〈真菌感染症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     成人患者（年齢:16～79歳）を対象に実施された臨床試験（投与量1.0～5.0mg/kg/日^注）、投与期間原則7日間、最長21日間又は原則3週間、最長12週間）のうち真菌感染症を対象とした臨床試験成績の概要は下記のとおりで、総有効率は、47.3%（35/74）であった。

     真菌感染症別臨床効果（成人）

     真菌感染症疾患名		有効例数/症例数 （有効率）
     アスペルギルス症	侵襲性肺アスペルギルス症	8/15	（53.3%）
     	慢性壊死性肺アスペルギルス症	6/9	（66.7%）
     	肺アスペルギルス症※	3/5
     	アスペルギローマ	4/19	（21.1%）
     	その他のアスペルギルス感染症	3/7	（42.9%）
     	合計	24/55	（43.6%）
     カンジダ症	カンジダ血症	6/12	（50.0%）
     	播種型カンジダ症	3/4
     	合計	9/16	（56.3%）
     クリプトコッカス症	肺クリプトコッカス症	2/2
     	クリプトコッカス髄膜（脳）炎	0/1
     	合計	2/3
     合計		35/74	（47.3%）
     ※一部の試験では「侵襲性肺アスペルギルス症」「慢性壊死性肺アスペルギルス症」の区別がされなかったため「肺アスペルギルス症」とした。

• 〈クリプトコッカス髄膜炎〉
  1. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     HIV陽性のクリプトコッカス髄膜炎患者を対象とした臨床試験成績（投与期間11～21日間）は下記のとおりであった（外国人データ）。

     HIV陽性のクリプトコッカス髄膜炎患者における有効率

     投与量 評価項目	3mg/kg/日	6mg/kg/日
     2週後の有効率※1）	35/60（58.3%）	36/75（48.0%）
     10週後の有効率※2）	27/40（67.5%）	42/57（73.7%）
     ※1）髄液培養の陰性化で評価 ※2）臨床効果と髄液培養の陰性化で評価

     1～4週目において有害事象は93.3%（168/180例）に認められ、主な有害事象（発現頻度が20.0%以上）は低カリウム血症41.7%（75例）、低マグネシウム血症39.4%（71例）、貧血37.8%（68例）、血中クレアチニン増加29.4%（53例）、悪心28.9%（52例）、嘔吐28.9%（52例）であった。

• 〈発熱性好中球減少症〉
  1. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

     発熱性好中球減少症患者を対象とした臨床試験成績は下記のとおりで、主要評価項目である総合臨床効果は49.9%（171/343）であった（外国人データ）。

     発熱性好中球減少症患者における有効率

     投与量 評価項目	1.5～6.0mg/kg/日注）
     総合臨床効果	171/343（49.9%）
     治験薬投与終了後7日間の生存	318/343（92.7%）
     好中球減少期間中の解熱	199/343（58.0%）
     新たな真菌感染症の発症なし※1）	294/343（85.7%）
     毒性又は無効で早期の投与中止なし	294/343（85.7%）
     ※1）新たな確定真菌感染症又は推定真菌感染症のどちらも発症なしの場合を示す。「新たな確定真菌感染症に限定した発症なし」では、327/343（95.3%）であった。

     有害事象は99.7%（342/343例）に認められ、主な有害事象（発現頻度が30.0%以上）は発熱89.5%（307例）、悪寒47.5%（163例）、低カリウム血症42.9%（147例）、悪心39.7%（136例）、嘔吐31.8%（109例）、下痢30.3%（104例）であった。

• 〈ヒストプラズマ症〉
  1. 17.1.4 海外臨床試験

     AIDS患者に併発した中等度から重度の播種性ヒストプラズマ症を対象とした臨床試験成績（投与量3.0mg/kg/日、投与期間2週間）における有効率は88.2%（45/51）であった³⁾（外国人データ）。

• 〈リーシュマニア症〉
  1. 17.1.5 海外臨床試験

     内臓型リーシュマニア症患者を対象とした臨床試験成績（投与量1～4mg/kg/日又は100mg/日^注））における有効率は、免疫能が正常の患者で98.9%（89/90）及び免疫不全状態の患者で94.7%（18/19）であった。またフォローアップ時の再発率は、免疫能が正常の患者で4.6%（4/87）及び免疫不全状態の患者で88.2%（15/17）であった⁴⁾（外国人データ）。

• 〈真菌感染症、真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉
  1. 17.2.1 製造販売後臨床試験

     小児患者39例（年齢:0～15歳）を対象として実施された製造販売後臨床試験（投与量1.0～5.0mg/kg/日^注））のうち真菌感染症を対象とした臨床試験成績の概要は下記のとおりで、試験実施計画書に適合した対象集団（PPS）のうち総合効果が評価可能であった17例（年齢:1～14歳）の総有効率は52.9%（9/17）であった。

     真菌感染症別臨床効果（小児:1～14歳）

     真菌感染症疾患名		有効例数/症例数 （有効率）
     アスペルギルス症	侵襲性肺アスペルギルス症	2/3
     	慢性壊死性肺アスペルギルス症	0/1
     	その他のアスペルギルス症	1/1
     	合計	3/5
     カンジダ症	カンジダ血症	1/5
     	肝・脾カンジダ	0/1
     	合計	1/6	（16.7%）
     クリプトコッカス症	肺クリプトコッカス症	1/1
     その他の真菌感染症		4/5
     合計		9/17	（52.9%）

     なお、真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症では、PPSの5例（年齢:7～15歳）において臨床的な改善は認められなかった。
     副作用（臨床検査値の異常変動を含む）は92.3%（36/39例）に認められ、主な副作用は低カリウム血症・血中カリウム減少51.3%（20例）、β₂ミクログロブリン増加28.2%（11例）、ALT増加23.1%（9例）、AST増加23.1%（9例）、BUN増加23.1%（9例）、嘔吐20.5%（8例）、血中クレアチニン増加20.5%（8例）等であった。
     
     注）本剤の承認された1日用量は、アムホテリシンBとして2.5mg（力価）/kg（但し、免疫不全状態のリーシュマニア症患者においては4mg（力価）/kg）である。なお、真菌感染症においては、患者の症状に応じて5mg（力価）/kgまで投与できる（但し、クリプトコッカス髄膜炎においては6mg（力価）/kgまで）。

本剤の有効成分であるアムホテリシンBは、真菌及びリーシュマニア原虫のそれぞれの細胞膜成分であるエルゴステロール及びエピステロールに高い親和性を持ち、これらのステロールと結合することにより、細胞膜の透過性を高め、細胞質成分を漏出させることで真菌及びリーシュマニア原虫を死滅させる。一方、アムホテリシンBは動物細胞の細胞膜成分であるコレステロールに対しても、親和性は低いものの結合し、細胞傷害性を示す。
本剤は、リポソームのコレステロールを含む脂質二重膜中にアムホテリシンBを保持することにより、真菌及びリーシュマニア原虫に対する膜傷害活性を維持しつつ、動物細胞に対する膜傷害活性が低減されている。

1. 18.2.1 アムホテリシンBのリポソーム製剤である本剤は、アムホテリシンBと同様にカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、接合菌、クラドスポリウム属、クラドヒアロホーラ属、ホンセカエア属、ヒアロホーラ属、エクソフィアラ属、コクシジオイデス属及びブラストミセス属等の病原真菌に対してin vitro抗真菌活性を示し、その作用は殺真菌的である^5),6)。
2. 18.2.2 本剤はマウスの播種性カンジダ症、播種性アスペルギルス症、肺アスペルギルス症及びクリプトコッカス髄膜炎、播種性接合菌症、播種性及び肺コクシジオイデス症、播種性ヒストプラズマ症、肺ブラストミセス症及びウサギのコクシジオイデス髄膜炎に対して、防御あるいは治療効果を示す^7),8),9),10)。

本剤はアムホテリシンBと同様にリーシュマニア原虫に対してin vitro抗原虫活性を示し、マウスのリーシュマニア症に対して治療効果を示す。