医療用医薬品 詳細表示

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pughスコア 7以上）

   血中濃度が上昇するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験において、臨床用量の曝露量未満より、ラットで恥骨の未骨化、ウサギで吸収胚数及び胎児死亡数の高値、小型胎児等が認められている。また、ラットで本剤の胎盤及び胎児への移行が確認されている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤の乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

本剤は泡立つため、輸液バッグ等に注入する際は緩徐に注入し、静かに転倒混和すること。

本剤は、30分かけて点滴静注すること。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 国内第Ⅰ相試験
      • 〈健康成人〉

        日本人健康成人に本剤118mg、235mg、353mgを30分かけて点滴静脈内投与したとき、ホスネツピタントは速やかに活性本体ネツピタントに代謝された。ホスネツピタント及びネツピタントの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

        

        本剤 投与量（mg）		例数	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）
        118	ホスネツピタント	8	3430±450	0.34±0.13	1557±198	0.26±0.33
        	ネツピタント	8	344±62	0.52±0.06	6196±1531	68.6±19.8
        235	ホスネツピタント	7	6291±681	0.36±0.13	2896±320	0.96±0.45
        	ネツピタント	7	852±138	0.52±0.06	17718±4067	70.4±22.3
        353	ホスネツピタント	7	8742±1666	0.43±0.12	3970±744	0.97±0.27
        	ネツピタント	7	1160±289	0.64±0.38	25944±4562	68.6±14.7
        平均値±標準偏差

   2. (2) 国内第Ⅱ相試験
      • 〈悪性腫瘍患者〉

        日本人悪性腫瘍患者に本剤235mgを30分かけて点滴静脈内投与したとき、ホスネツピタントは速やかに活性本体ネツピタントに代謝された。ホスネツピタント及びネツピタントの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

        

        本剤 投与量（mg）		例数	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUClast （ng・h/mL）	t1/2 （h）
        235	ホスネツピタント	10	8448±1438	0.41±0.12	4283±651	0.60±0.51※1
        	ネツピタント	10	1009±341	0.68±0.48	15259±4451	69.5±30.6※2
        平均値±標準偏差、※1 6名、※2 8名

ホスネツピタント及びネツピタントの血漿蛋白結合率は、それぞれ93.5%及び99.67%であった（in vitro）。
ホスネツピタントはOATP1B1及びOATP1B3の基質であった（in vitro）。ネツピタントはP-糖蛋白質の基質の輸送を5µmol/Lで有意に阻害し、BCRPの基質の輸送を6µmol/Lで50%阻害した（in vitro）。有色ラットで本剤関連成分のメラニン含有組織（眼球・ブドウ膜等）への親和性が認められた。

ホスネツピタントは、速やかに活性本体ネツピタントに代謝され、ネツピタントは主に脱メチル体及び2種の酸化体に代謝された^2),3)。ネツピタントは主にCYP3Aで代謝されたが、CYP2C9及び2D6も代謝に一部関与した（in vitro）。
ネツピタントはCYP3Aの活性を阻害定数1.1～2.2µmol/Lで阻害し、UGT2B7の活性を0.7µmol/Lで50%阻害した（in vitro）。

健康成人6名に放射能標識したネツピタント（300mg）^注1)を経口投与したとき、投与後336時間までに糞中及び尿中にそれぞれ投与量の69%及び4%の放射能が排泄された⁴⁾（外国人データ）。健康成人13名にネツピタント（450mg）^注1)を経口投与したとき、ネツピタントの尿中排泄率は0.1%未満であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害患者にネツピタント（300mg）^注1)を経口投与したとき、軽度肝機能障害患者（Child-Pughスコア 5-6）8名ではAUC_infの有意な上昇はみられなかったが、中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア 7-9）8名では健康成人と比べAUC_infが有意（2.43倍）に上昇した。重度肝機能障害患者（Child-Pughスコア 10以上）2名では健康成人と比べAUC_infが2.45倍に上昇した⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 CYP3Aを阻害する薬剤
   1. (1) ケトコナゾール

      健康成人17名にネツピタント（300mg）^注1)とケトコナゾール（400mg連日）を併用投与したとき、ネツピタントのAUC_infは単独投与時と比べ2.40倍であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 CYP3Aを誘導する薬剤
   1. (1) リファンピシン

      健康成人18名にネツピタント（300mg）^注1)とリファンピシン（600mg連日）を併用投与したとき、ネツピタントのAUC_infは単独投与時と比べ17%に低下した⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 CYP3Aで代謝される薬剤
   1. (1) ミダゾラム

      健康成人10名にネツピタント（300mg）^注1)とミダゾラム（7.5mg）を併用投与したとき、ミダゾラムのAUC_infは単独投与時と比べ2.26倍であった⁸⁾（外国人データ）。,

   2. (2) エリスロマイシン

      健康成人10名にネツピタント（300mg）^注1)とエリスロマイシン（500mg）を併用投与したとき、エリスロマイシンのAUC_infは単独投与時と比べ1.56倍であった⁸⁾（外国人データ）。,

   3. (3) ドセタキセル

      悪性腫瘍患者8名にネツピタント（300mg）^注1)とドセタキセル（75～100mg/m²）を併用投与したとき、ドセタキセルのAUC_lastは単独投与時と比べ1.35倍であった⁹⁾（外国人データ）。,

   4. (4) シクロホスファミド

      悪性腫瘍患者10名にネツピタント（300mg）^注1)とシクロホスファミド（500～1000mg/m²）を併用投与したとき、シクロホスファミドのAUC_lastは単独投与時と比べ1.20倍であった⁹⁾（外国人データ）。,

   5. (5) エトポシド

      悪性腫瘍患者12名にネツピタント（300mg）^注1)とエトポシド（35～100mg/m²）を併用投与したとき、エトポシドのAUC_lastは単独投与時と比べ1.28倍であった⁹⁾（外国人データ）。,

   6. (6) 経口避妊剤（エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル）

      健康成人女性24名にネツピタント（300mg）^注1)とエチニルエストラジオール（60µg）・レボノルゲストレル（300µg）を併用投与したとき、エチニルエストラジオールのAUC_infは単独投与時と比べ1.12倍、レボノルゲストレルのAUC_infは1.40倍であった⁷⁾（外国人データ）。,

   7. (7) デキサメタゾン

      健康成人17名に本剤（235mg）とデキサメタゾン（1日目：朝20mg、2～4日目：朝夕8mg）を併用投与したとき、デキサメタゾンのAUC_0-24（1日目）は単独投与時と比べ1.50倍、AUC_84-108（4日目）は2.42倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。
      健康成人24名にネツピタント（300mg）^注1)とデキサメタゾン（1日目：12mg、2～4、6、8及び10日目：8mg）を併用投与したとき、デキサメタゾンのAUC_lastは、1、4、6、8及び10日目に、それぞれ単独投与時と比べ1.58、2.41、1.49、1.20及び1.11倍であった¹¹⁾（外国人データ）。,,

4. 16.7.4 P-糖蛋白質の基質薬
   1. (1) ジゴキシン

      健康成人16名に対して、ジゴキシン（1日目：0.5mgを3回、2日目以降：0.25mgを連日）の反復投与時に、ネツピタント（8日目450mg）^注1)を併用投与したとき、ジゴキシンのAUC_0-24は単独投与時と比べ1.04倍であった¹²⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 その他の制吐剤
   1. (1) パロノセトロン

      健康成人18名にネツピタント（450mg）^注1)とパロノセトロン（0.75mg）を併用投与したとき、パロノセトロンのAUC_infは単独投与時と比べ1.10倍であった⁷⁾（外国人データ）。

   2. (2) グラニセトロン

      日本人健康成人22名に本剤（235mg）とグラニセトロン（40µg/kg）を併用投与したとき、グラニセトロンのAUC_infは単独投与時と比べ1.07倍であった¹³⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（10057030試験）

   高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与^※1に起因する消化器症状（悪心・嘔吐）に対する本剤（235mg）単回静脈内投与^※2の有効性について、ホスアプレピタント（150mg）単回静脈内投与^※2を対照に比較した第Ⅲ相二重盲検試験成績は以下のとおりである。,

   	主要評価項目	副次評価項目
   投与群	全期間※3 嘔吐完全抑制率※6	急性期※4 嘔吐完全抑制率※6	遅発期※5 嘔吐完全抑制率※6
   本剤	75.2%※7 （295/392）	93.9% （368/392）	76.8% （301/392）
   ホスアプレピタント	71.0%※7 （279/393）	92.6% （364/393）	72.8% （286/393）
   ※1：シスプラチン（≧70mg/m2）を含む化学療法 ※2：抗悪性腫瘍剤投与前に、パロノセトロン（0.75mg）及びデキサメタゾン（9.9mg）を単回静脈内投与した。2～4日目はデキサメタゾン（6.6mg）を単回静脈内投与した。 ※3：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後0～120時間 ※4：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後0～24時間 ※5：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後24～120時間 ※6：嘔吐性事象（嘔吐、空嘔吐）なし、かつ制吐処置なしの症例数の割合 ※7：全期間の嘔吐完全抑制率について、ホスアプレピタントに対する本剤の非劣性［群間差（95%信頼区間）：4.1%（-2.1%～10.3%）］が認められた（非劣性マージン：-10%）。なお、全期間嘔吐完全抑制率は性別及び年齢で調整した。

   本剤の副作用発現率は22.2%（87/392名）であった。主な副作用は便秘11.2%（44/392名）、しゃっくり4.8%（19/392名）であった¹⁴⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（10057040試験）

   高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与^※1に起因する消化器症状（悪心・嘔吐）に対する本剤（235mg）単回静脈内投与^※2の有効性を副次的に評価した第Ⅲ相試験成績は以下のとおりである。,

   	全期間※3 嘔吐完全抑制率※6	急性期※4 嘔吐完全抑制率※6	遅発期※5 嘔吐完全抑制率※6
   本剤	45.9%※7 （23/51）	71.2%※7 （36/51）	51.7%※7 （26/51）
   ※1：ドキソルビシン/シクロホスファミド又はエピルビシン/シクロホスファミドを含む化学療法 ※2：抗悪性腫瘍剤投与前に、パロノセトロン（0.75mg）及びデキサメタゾン（9.9mg）を単回静脈内投与した。 ※3：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後0～120時間 ※4：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後0～24時間 ※5：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後24～120時間 ※6：嘔吐性事象（嘔吐、空嘔吐）なし、かつ制吐処置なしの症例数の割合 ※7：嘔吐完全抑制率は年齢で標準化した。

   本剤の副作用発現率は21.2%（11/52名）であった。主な副作用は下痢、倦怠感、食欲減退、頭痛、蕁麻疹でいずれも5.8%（3/52名）であった¹⁵⁾。

1. 17.3.1 心電図への影響

   健康成人200名（外国人）にネツピタント（プラセボ、200mg、600mg）をパロノセトロン（プラセボ、0.5mg、1.5mg）併用下で投与し心電図に対する影響を評価したところ、心臓再分極に対して影響しないことが確認された¹⁶⁾。

ホスネツピタントは、静脈内投与後、速やかに活性本体ネツピタントに代謝される。ネツピタントは、ニューロキニン1（NK₁）受容体に対して、選択的な拮抗作用を示す。

ヒトNK₁受容体に対するホスネツピタントのpK_i値は9.92であった¹⁷⁾（in vitro）。

1. 18.3.1 NK₁受容体に対する結合阻害活性

   ヒトNK₁受容体に対するネツピタントのpK_i値は8.90であった¹⁸⁾（in vitro）。

2. 18.3.2 各種薬剤誘発嘔吐反応に対する作用

   フェレットにネツピタント（3mg/kg）を経口投与したとき、アポモルヒネ、モルヒネ、トコン又は硫酸銅投与により誘発された嘔吐反応を完全に抑制した¹⁹⁾。

3. 18.3.3 シスプラチン誘発嘔吐反応に対する作用

   フェレットにネツピタント（0.03、0.1、0.3mg/kg）を経口投与したとき、シスプラチン投与により誘発される嘔吐反応を0.1及び0.3mg/kgの用量において有意に抑制した¹⁹⁾。

4. 18.3.4 シスプラチン誘発嘔吐反応に対するパロノセトロン及びデキサメタゾンとの併用効果

   フェレットにネツピタント（1mg/kg）及びパロノセトロン（0.1mg/kg）を経口投与し、更にデキサメタゾン（1mg/kg）を腹腔内投与したとき、シスプラチン投与により誘発される嘔吐反応を有意に抑制し、また、パロノセトロン及びデキサメタゾンの投与時と比べ抑制した²⁰⁾。

5. 18.3.5 アポモルヒネ誘発嘔吐反応に対する作用

   フェレットにネツピタント（0.03、0.1、0.3mg/kg）を経口投与したとき、アポモルヒネ投与により誘発される嘔吐反応を0.03、0.1及び0.3mg/kgの用量において有意に抑制した¹⁹⁾。