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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制を除く）

   骨髄抑制が増強するおそれがある。,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を除く）

   骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,,

3. 9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 消化管潰瘍又は出血のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 耐糖能異常のある患者

   耐糖能異常が悪化するおそれがある¹⁾。

6. 9.1.6 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 前化学療法を受けていた患者

   下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害が悪化するおそれがある。

1. 9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤を投与された女性において奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラットで胎児の骨格変異、化骨遅延等が認められている）がある²⁾。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている³⁾。

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しているので、特に消化器障害（下痢、口内炎等）、骨髄抑制があらわれやすい。

1. 11.1.1 骨髄抑制、溶血性貧血等の血液障害

   汎血球減少（0.1%未満）、無顆粒球症（0.1%未満）（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、白血球減少（3.1%）、血小板減少（1.1%）、貧血（0.8%）、出血傾向（0.1%未満）、溶血性貧血（0.1%未満）等があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 劇症肝炎等の重篤な肝障害⁵⁾（頻度不明）

   ,,

3. 11.1.3 肝硬変（頻度不明）

   長期投与においてAST、ALTの明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。

4. 11.1.4 脱水症状（頻度不明）

   激しい下痢があらわれ、脱水症状まで至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。,

5. 11.1.5 重篤な腸炎

   出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等（頻度不明）があらわれることがあるので、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと⁶⁾。,

6. 11.1.6 白質脳症等を含む精神神経障害

   白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）⁷⁾（頻度不明）や意識障害（頻度不明）、失見当識（0.1%未満）、傾眠（0.1%未満）、記憶力低下（0.1%未満）、錐体外路症状（0.1%未満）、言語障害（0.1%未満）、四肢麻痺（頻度不明）、歩行障害（0.1%未満）、尿失禁（頻度不明）、知覚障害（0.1%未満）等があらわれることがある。

7. 11.1.7 狭心症、心筋梗塞、不整脈

   狭心症（0.1%未満）、心筋梗塞（頻度不明）、不整脈（心室頻拍等を含む）（頻度不明）があらわれることがあるので、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと^8),9)。

8. 11.1.8 急性腎障害（0.1%未満）、ネフローゼ症候群（0.1%未満）
9. 11.1.9 嗅覚脱失

   嗅覚障害（0.1%未満）（長期投与症例に多い）があらわれ、嗅覚脱失（頻度不明）まで至ることがある。

10. 11.1.10 間質性肺炎

    間質性肺炎（0.1%未満）（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 急性膵炎（頻度不明）

    腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 重篤な口内炎（頻度不明）、消化管潰瘍（0.1%）、消化管出血（0.1%未満）

13. 11.1.13 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

• 〈顆粒剤〉

  原則としてヒートシール包装のまま調剤すること。ヒートシール包装を開封して調剤すると、2種類（テガフールとウラシル）顆粒が不均一となり、配合比率が変化することがあるので注意すること。

• 〈カプセル剤〉
  1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈顆粒剤〉
  1. 14.2.2 テガフール顆粒が腸溶性なので、かまずに服用するように注意すること。

1. 15.1.1 本剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。

*哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験において、遺伝毒性が報告されている。,

癌患者12例にユーエフティ（テガフール300mg相当量）を単回経口投与し、血中テガフール、5-FU及びウラシル濃度を測定した結果、テガフール濃度は投与後2時間で最高値13.7±1.1μg/mLを示し、以後漸次減少し、24時間後では3.6±0.8μg/mLであった。5-FU及びウラシル濃度はいずれも投与後30分にそれぞれ0.21±0.094μg/mL、3.0±1.8μg/mLの最高値を示し、以後低下して5-FUは3時間後で0.05±0.019μg/mL、ウラシルは6時間後で0.30±0.23μg/mLの値を示した²⁰⁾。
一方、ユーエフティ投与後における5-FUの血中、腫瘍周辺正常組織及び腫瘍内濃度を比較すると、腫瘍内濃度が高値を示した^{21),22),23),24),25),26),27)}。

• 〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉
  1. 16.2.1 食事の影響

     癌患者25例にクロスオーバー法で、空腹時及び食後（高脂肪食摂取後）にホリナート30mg及びテガフール・ウラシル配合剤（テガフール200mg相当量）を投与した場合、空腹時に比べて食後投与時のウラシルのAUC、テガフールから変換されたフルオロウラシルのAUCはそれぞれ66%、37%減少し、ホリナートのAUCは61%上昇した。一方、テガフールのAUCには著明な変化は認められなかった²⁸⁾（外国人データ）。

テガフールから5-FUへの代謝に関与するヒト肝チトクロームP-450分子種としてCYP2A6が主であるとの報告がある²⁹⁾（in vitro）。

• 〈テガフール・ウラシル通常療法〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     ユーエフティ（テガフール300～600mg相当量）、1日2～3回分割経口投与による臨床成績を集計した結果、効果判定可能例数は699例であり、奏効率は23.3%（163/699例）であった^{15),16),17),20),25),30),31),32),33),34),35),36),37),38),39)}。
     癌種別奏効率は次のとおりであった。

     癌種	奏効率
     頭頸部癌	31.0%（22/71）
     胃癌	25.4%（58/228）
     結腸・直腸癌	18.3%（15/82）
     肝臓癌	16.7%（6/36）
     胆のう・胆管癌	18.8%（3/16）
     膵臓癌	17.4%（4/23）
     肺癌	8.7%（4/46）
     乳癌	30.2%（29/96）
     膀胱癌	30.6%（11/36）
     前立腺癌	14.7%（5/34）
     子宮頸癌	19.4%（6/31）
     合計	23.3%（163/699）

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.2 術後補助化学療法の大規模比較試験

     Ⅰ期の原発性肺腺癌（完全切除例）を対象とし、ユーエフティ（テガフール250mg/m²相当量）の2年間経口投与による術後補助化学療法群と手術単独の経過観察群を比較（評価対象症例：それぞれ491例及び488例、追跡期間の中央値：それぞれ72ヵ月及び73ヵ月）した結果、生存期間のハザード比は0.71（95％信頼区間0.52-0.98、層別ログランク検定P=0.04）で、特にpT2（ユーエフティ群129例、経過観察群134例）において、生存期間のハザード比0.48（95％信頼区間0.29-0.81、ログランク検定P=0.005）と、ユーエフティは死亡リスクを低下させた⁴⁰⁾。

• 〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉

  本療法は国内外のブリッジング試験（国内：44例、外国：45例）及び外国臨床試験で検討されたものである。

  1. 17.1.3 国内第Ⅱ相試験（ブリッジング試験）

     結腸・直腸癌患者44例を対象に本療法^※1を実施した結果、奏効率は36.4%（16/44例）であった⁴¹⁾。
     副作用評価可能症例数は44例であり、副作用発現率は95.5%（42/44例）であった。主な副作用は次のとおりであった。

     副作用	発現率	副作用	発現率
     下痢 （グレード3）注3)	38.6% （9.1%）	口内炎 （グレード3）	34.1% （4.5%）
     食欲不振	31.8%	悪心	29.5%
     倦怠感	29.5%	色素沈着	18.2%
     白血球減少	25.0%	好中球減少	27.3%
     赤血球減少 （グレード3）	50.0% （4.5%）	ヘマトクリット値減少	40.9%
     血小板減少 （グレード3）	4.5% （2.3%）	AST上昇 （グレード3以上）	29.5% （2.3%）
     ALT上昇 （グレード3以上）	36.4% （2.3%）	総ビリルビン上昇 （グレード3）	47.7% （2.3%）
     注3) グレード分類は、NCI-CTC（1998年）を基準とした。 ※1：LV：75mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする

  2. 17.1.4 海外第Ⅱ相試験（ブリッジング試験）

     結腸・直腸癌患者45例を対象に本療法^※1を実施した結果、奏効率は34.1%（15/44例）であった⁴¹⁾。
     副作用評価可能症例数は45例であり、副作用発現率は100%（45/45例）であった。主な副作用は、下痢68.9%（31/45例）、倦怠感66.7%（30/45例）、悪心64.4%（29/45例）、嘔吐31.1%（14/45例）、腹痛26.7%（12/45例）であった。このうちグレード3以上の副作用は、下痢22.2%（10/45例）、腹痛6.7%（3/45例）、悪心及び嘔吐4.4%（2/45例）であった。

     ※1：LV：75mg/日とUFT：300mg/m²/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする

  3. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験

     結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/LV）との生存期間の同等性検証を主目的とした非盲検デザインの比較試験を実施した。結果は以下のとおりで、生存期間はUFT/LVと5-FU/LVで同等であった⁴²⁾。

     	生存期間		病勢進行までの期間
     	UFT/LV※1	5-FU/LV※2	UFT/LV	5-FU/LV
     例数	409	407	409	407
     中央値（月）［95%信頼区間］	12.4［11.2，13.6］	13.4［11.6，15.4］	3.5［3.0，4.4］	3.8［3.6，5.0］
     ハザード比※3［95%信頼区間］	0.964［0.826，1.125］※4		0.823［0.708，0.958］※5
     層併合ログランク検定※6	p＝0.630		p＝0.011
     ※1 LV：75mg又は90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする ※2 LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後23日間休薬を1クールとする注4) ※3 ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV） ※4 95.6%信頼区間 ※5 95.1%信頼区間 ※6 層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0,1対2、測定可能病変の有無 注4) 本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる

     

     

  4. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験

     結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/LV）との病勢進行までの期間の優越性検証を主目的とした非盲検デザインの比較試験を実施した。結果は以下のとおりで、病勢進行までの期間はUFT/LVと5-FU/LVで有意差は認められなかった⁴³⁾。

     	生存期間		病勢進行までの期間
     	UFT/LV※1	5-FU/LV※2	UFT/LV	5-FU/LV
     例数	190	190	190	190
     中央値（月）［95%信頼区間］	12.2［10.4，13.8］	10.3［8.2，13.0］	3.4［2.6，3.8］	3.3［2.5，3.7］
     ハザード比※3［95%信頼区間］	1.144［0.920，1.424］		0.941［0.753，1.175］
     層併合ログランク検定※4	p＝0.227		p＝0.591
     ※1 LV：90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする ※2 LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後30日間休薬を1クールとする注5) ※3 ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV） ※4 層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0対1,2 注5) 本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる

     

     

ユーエフティの抗腫瘍効果は体内でテガフールから徐々に変換される5-FUに基づいている。
5-FUの作用機序は活性代謝物であるFdUMPがdUMPと拮抗し、thymidylate synthaseを抑制することによるDNAの合成阻害と、FUTPがRNAに取込まれることによるRNAの機能障害に起因するものと考えられている（in vitro）。
ユーエフティに含有されるウラシルによるテガフールの抗腫瘍効果の増強はリン酸化及び分解酵素に対する5-FUとウラシルの酵素親和性の差により5-FUの分解が抑制されることに起因し、特に腫瘍内において5-FUとそのリン酸化活性代謝物が高濃度に維持されることによるものと考えられている^{44),45),46),47),48),49),50),51)}（in vitro）。

Walker-256、吉田肉腫、腹水肝癌（ラット）及びSarcoma-180、Ehrlich腫瘍、Lewis肺癌、B-16メラノーマ（マウス）等の各種皮下移植腫瘍、また、ヒト胃癌、乳癌、膵癌皮下移植腫瘍（ヌードマウス）に対して腫瘍増殖抑制効果を示し、さらにL-1210移植担癌動物（マウス）に対しても延命効果を示した^{52),53),54),55),56),57)}。