医療用医薬品 詳細表示

本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度（総ビリルビンが基準値上限1.5倍より高い）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 生殖可能な患者に投与する必要がある場合には、生殖機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（ラット）で膣上皮のアポトーシス小体増加、卵巣の多巣性嚢胞、白斑、黄体減少及び間質腺増生が報告されている。動物実験（ラット及びイヌ）で精細管変性及び副生殖腺の萎縮性変化、精巣上体での精子減少を伴う胚上皮の変性/壊死が報告されている¹⁾。
2. 9.4.2 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
3. 9.4.3 **男性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの胚・胎児発生試験において、臨床曝露量（AUC）以下の曝露量で胚・胎児に対して発育抑制、催奇形性及び胎生致死が認められている²⁾。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重度の下痢

   重度の下痢（16.0%）により脱水をきたし、重篤な腎障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 眼障害

   夜盲（12.0%）、霧視（5.3%）、視力障害（5.3%）、網膜静脈閉塞（1.3%）、網膜症（1.3%）、後天性色覚異常（1.3%）等があらわれることがある。

3. 11.1.3 出血

   腹腔内出血（1.3%）、出血性十二指腸潰瘍（1.3%）等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

**遺伝毒性試験成績から、染色体構造異常誘発作用が認められた³⁾。,

1. 16.1.1 反復投与

   日本人進行固形癌患者22例に、本剤160mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときのピミテスピブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

   

   本剤160mgを1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

   PK parameter（unit）	Day 1（n=22）	Day 5（n=22）
   Tmax（hr）	3.87（1.00～8.00）	2.98（1.00～7.98）
   Cmax（ng/mL）	2263±758	2600±942
   AUClast（ng・hr/mL）	28394±7351	35277±12003
   AUCinf（ng・hr/mL）	38570±9686a）	NC
   T1/2（hr）	11.22±3.48a）	10.40±2.32a）
   平均値±標準偏差、Tmaxのみ中央値（最小値～最大値）、NC：算出せず、a）n=18

   本剤160mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの投与5日目におけるピミテスピブの蓄積率は1.27であった。

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人進行固形癌患者16例に本剤160mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるピミテスピブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ1.92及び1.64であった⁵⁾。

ピミテスピブのヒト血漿蛋白結合率は93.1～93.6%であり、主にヒト血清アルブミンと結合していた（in vitro）。ピミテスピブのヒト血液/血漿中濃度比は0.525～0.630であった⁶⁾（in vitro）。

ピミテスピブは主にCES1によって代謝される（in vitro）。進行固形癌患者3例に本剤150.5mg/m^2注3)を反復経口投与したとき、投与24時間後までの尿中に未変化体、アミド加水分解体、N-脱メチル体等が検出された⁷⁾。

日本人進行固形癌患者6例に本剤107.5mg/m^2注3)を経口投与したとき、投与24時間後までに投与量の2.2%が尿中に未変化体として排泄された⁸⁾。

1. 16.7.1 ミダゾラム及びメトホルミン

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、ミダゾラム（CYP3Aの基質）及びメトホルミン（MATE1及びMATE2-Kの基質）単独投与時と比較して本剤併用時にミダゾラム及びメトホルミンの曝露量が上昇する可能性が示唆された⁹⁾。

2. 16.7.2 その他
   1. (1) ピミテスピブはP-gp及びBCRPの基質である（in vitro）。
   2. (2) ピミテスピブはP-gp、BCRP及びOATP1B1を阻害する¹⁰⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（10058030試験）

   イマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブによる治療後に増悪した^注4)切除不能又は遠隔転移を有する消化管間質腫瘍患者86例を対象に、本剤160mg又はプラセボを1日1回5日間連続経口投与したのち2日間休薬するスケジュールで繰り返し投与した結果、本剤はプラセボと比較して主要評価項目である改変RECIST ver.1.1^注5)に基づく無増悪生存期間を有意に延長した（2020年6月23日データカットオフ）¹¹⁾。

   注4) イマチニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブによる治療に対して、RECISTに基づく進行、又は臨床的な増悪若しくは不耐と判定された患者が対象とされた。
   注5) 通常のRECIST ver.1.1から以下の点が改変された基準が用いられた。
   ①リンパ節病変を標的病変として選択しない。
   ②既存の腫瘍内に新たに出現した腫瘍結節を新規病変と判定する基準について、（ⅰ）最長径が2cm以上で、ダイナミックCTで造影される病変であること、かつ（ⅱ）21日以上の撮像間隔かつ2回以上連続した腫瘍評価で認められることと定義する。

   無増悪生存期間の結果

   投与群	症例数	無増悪生存期間 中央値（月） （95%信頼区間）	p値 （片側）注6)	ハザード比注7) （95%信頼区間）
   本剤	58	2.8 （1.6，2.9）	0.006	0.51 （0.30，0.87）
   プラセボ	28	1.4 （0.9，1.8）
   注6) 層別log-rank検定。 注7) 層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボとの比較。

   

   副作用は本剤が投与された^注8)75例中70例（93.3%）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、下痢54例（72%）、食欲減退22例（29.3%）、血中クレアチニン増加21例（28%）、倦怠感20例（26.7%）、悪心19例（25.3%）、腎機能障害10例（13.3%）、夜盲9例（12%）であった。

   注8) 本剤群58例及びプラセボから本剤への切替え例17例

ピミテスピブは、HSP90によるクライアントタンパクの高次構造の形成を阻害することにより、腫瘍の増殖に関与するタンパクの発現量の減少、アポトーシスの誘導等を介して腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^12),13),14)。

1. 18.2.1 ピミテスピブは、ヒト消化管間質腫瘍由来GIST-T1細胞株に対して増殖抑制作用を示した¹³⁾（in vitro）。
2. 18.2.2 ピミテスピブは、GIST-T1細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹³⁾（in vivo）。