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1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B又はC）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後一週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎児の内臓及び骨格異常の発生が報告されている¹⁾。,,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 網膜剥離

   漿液性網膜剥離（1.0%）、網膜色素上皮剥離（1.0%）等があらわれることがある。霧視、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 高リン血症（91.3%）

   ,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）において、種々の器官及び組織の異所性石灰化、骨・軟骨形成異常等の変化が臨床曝露量未満に相当する用量で認められた³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人進行固形癌患者に本剤20mgを空腹時に単回経口投与したときのフチバチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

   

   日本人進行固形癌患者に本剤20mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータの要約

   投与量 （症例数）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-24 （h·ng/mL）
   20mg （n=7）	253±161	2.00（1.00、3.95）	981±716
   値は平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）で示した。

2. 16.1.2 反復投与

   外国人進行固形癌患者に本剤20mgを1日1回反復経口投与したときのフチバチニブの蓄積率は、1.06～1.27であった⁵⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人16例に本剤20mgを食後（高脂肪食、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるフチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.576及び0.888であった⁶⁾（外国人データ）。

フチバチニブのヒト血漿タンパク結合率は約95%であり、主にヒト血清アルブミン及びα₁酸性糖タンパク質と結合した²⁾（in vitro）。

フチバチニブは主にCYP3Aによって代謝される²⁾（in vitro）。
健康成人6例に¹⁴C標識体を含むフチバチニブ20mgの溶液を単回経口投与したとき、血漿中の主な本剤由来成分は未変化体であった（血漿中総放射能に対する割合は59.19%）⁷⁾。血漿中における主な代謝物はシステイニルグリシン抱合体であった（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C標識体を含むフチバチニブ20mgの溶液を単回経口投与したとき、投与336時間までに投与した放射能の63.6%が糞中、6.47%が尿中に排泄された²⁾。尿中及び糞中に未変化体はほとんど排泄されなかった（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   本剤20mgを単回投与したとき、肝機能正常被験者（16例）に対する①軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害患者（8例）、②中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（8例）及び③重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（6例）におけるフチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ①1.14及び0.857、②1.18及び1.22、③1.18及び1.19であった。また、肝機能正常被験者（16例）に対する④軽度の肝機能障害患者（7例）、⑤中等度の肝機能障害患者（8例）及び⑥重度の肝機能障害患者（6例）の非結合形フチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ④1.21及び0.937、⑤1.50及び1.56、⑥2.30及び2.32であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   健康成人20例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回9日間反復投与し、本剤20mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のフチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.472及び0.361であった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 カルバマゼピン、エファビレンツ

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤20mg単独投与時に対するカルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）（400mgを1日2回投与）併用投与時のフチバチニブのAUC_tauの幾何平均値の比は0.646と推定された¹⁰⁾。また、本剤20mg単独投与時に対するエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）（600mgを1日1回投与）併用投与時のフチバチニブのAUC_tauの幾何平均値の比は0.521と推定された。

3. 16.7.3 イトラコナゾール

   健康成人20例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回6日間反復投与し、本剤20mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のフチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.51及び1.41であった⁹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 クラリスロマイシン、フルコナゾール

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤20mg単独投与時に対するクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）（500mgを1日2回投与）併用投与時のフチバチニブのAUC_tauの幾何平均値の比は1.47と推定された¹⁰⁾。また、本剤20mg単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）（200mgを1日1回投与）併用投与時のフチバチニブのAUC_tauの幾何平均値の比は1.40と推定された。

5. 16.7.5 その他
   1. (1) ランソプラゾール

      健康成人20例にランソプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）60mgを1日1回5日間反復投与し、本剤20mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するランソプラゾール併用投与時のフチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.08及び1.05であった¹¹⁾（外国人データ）。

   2. (2) ミダゾラム

      健康成人24例に本剤20mgを1日1回7日間反復投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.946及び0.911であった¹²⁾（外国人データ）。

   3. (3) *ジゴキシン、ロスバスタチン

      健康成人20例に本剤20mgを1日1回7日間反復投与し、ジゴキシン（P-gpの基質）0.25mg及びロスバスタチン（BCRPの基質）10mgを単回併用投与したとき、ジゴキシン及びロスバスタチン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.951及び1.002、ロスバスタチンのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.102及び1.135であった¹³⁾（外国人データ）。

   4. (4) *キニジン

      健康成人15例にキニジン（P-gp阻害剤）200mgを1日4回4日間反復投与し、本剤20mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するキニジン併用投与時のフチバチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.08及び1.17であった¹³⁾（外国人データ）。

   5. (5) フチバチニブはCYP1A2の誘導作用を示した²⁾（in vitro）。
   6. (6) *フチバチニブはBCRPの基質である²⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験（TAS-120-101試験）

   化学療法歴のあるFGFR2融合遺伝子陽性^注3)の治癒切除不能な肝内胆管癌を対象とした第Ⅱ相パートにおいて、103例（うち日本人患者14例）に本剤20mgを1日1回経口投与した。主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく独立評価判定による奏効率（%）は、41.7（95%信頼区間：32.1-51.9）であった¹⁴⁾。

   注3) FGFR2遺伝子のイントロン17とエクソン18の境界領域周辺に切断点を有し、他の遺伝子（リーディングフレームの一致の有無に関わらない）又は遺伝子間領域と融合したものと定義された。

   本剤が投与された103例中102例（99.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、高リン血症（85.4%）、脱毛症（33.0%）及び口内乾燥（30.1%）等であった。

フチバチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害する低分子化合物である。フチバチニブは、FGFR融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁵⁾。