医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増強するおそれがある。,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,,,

3. 9.1.3 アントラサイクリン系薬剤による治療歴のある患者又は心機能障害のある患者

   心機能障害が発現又は増悪するおそれがある。,

血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットで本剤の胎盤及び胎児への移行が確認されており、胎児への影響又は催奇形性を示す可能性がある。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトでの乳汁移行に関するデータはない。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝不全、肝機能障害

   肝不全（頻度不明）及びAST（47.2%）、ALT（66.7%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制

   好中球減少（83.3%）、白血球減少（55.6%）、血小板減少（36.1%）、貧血（30.6%）、リンパ球減少（22.2%）、発熱性好中球減少症（13.9%）があらわれることがある。,,

3. 11.1.3 横紋筋融解症（2.8%）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 重篤な過敏症

   過敏症（頻度不明）により死亡に至った例も報告されている。

5. 11.1.5 感染症

   肺炎（2.8%）、敗血症性ショック（頻度不明）等があらわれることがある。,

6. 11.1.6 心機能障害

   うっ血性心不全（2.8%）及び左室駆出率低下（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある。,

1. 14.1.1 本剤の調製にあたっては、溶解時及び希釈時は生理食塩液を使用すること。また、本剤は他の薬剤とは混注しないこと。
2. 14.1.2 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に本剤、溶解液及び希釈液が付着した場合は、直ちに多量の流水及び石けんでよく洗い流すこと。

1. 14.2.1 無菌的環境下の安全キャビネット内で、0.25mgバイアルには5mL、1mgバイアルには20mLの生理食塩液をシリンジで注入し溶解する。溶解液の使用は、1回のみとする。
2. 14.2.2 完全に溶解するまでバイアルを振とうする。溶解液は無色澄明であることを確認する。
3. 14.2.3 必要な量の溶解液をバイアルから抜き取り、500mL～1000mLの生理食塩液の入った点滴バッグに注入する。
4. 14.2.4 溶解液及び希釈液は調製後速やかに使用すること。溶解から30時間以内に投与を終了すること。

1. 14.3.1 必ず中心静脈からの点滴投与とし、末梢静脈、皮下、筋肉内には投与しないこと。
2. 14.3.2 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。
3. 14.3.3 他の薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。

海外で、本剤投与後に白血病、骨髄異形成症候群等の悪性腫瘍が発生したとの報告がある。

1. 15.2.1 *遺伝毒性に関して、細菌を用いた復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウスの骨髄細胞を用いた小核試験において、陽性の結果が報告されている。,
2. 15.2.2 ラットにトラベクテジン50µg/kg/日以上（AUCに基づく用量比較で臨床曝露量未満）を3週間ごとに反復投与したところ、精巣の精上皮変性、精子巨細胞の出現、精巣上体の細胞残屑及び雌において性周期の若干の遅延が認められている。また、サルにトラベクテジン70µg/kg/日（AUCに基づく用量比較で臨床曝露量未満）を3週間ごとに反復投与したところ、未熟精巣の発生頻度増加が認められている。
3. 15.2.3 サルにトラベクテジン25µg/kg/日以上（AUCに基づく用量比較で臨床曝露量未満）を3週間ごとに反復投与したところ、網膜浮腫が認められている。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 日本人の悪性軟部腫瘍患者に本剤1.2mg/m²を24時間かけて点滴静注したときの血漿中トラベクテジン濃度は多相性の消失を示し、平均の最終相消失半減期は107時間であった^1),2),3)。

      

      本剤を1.2mg/m²で24時間点滴静注したときのトラベクテジンの薬物動態パラメータ

      tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （L/h）	Vdss （L）
      24.3 （1.47，27.2）	1660 （1720）	66.0 （24.7）	107 （29）	34.3 （10.4）	3040 （1170）
      平均値（標準偏差）［tmax：中央値（範囲）］、tmax及びCmaxはn=37、その他はn=33 デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム：本剤投与開始約30分前に20mgを静脈内投与

   2. (2) 固形癌患者、肉腫患者に本剤を24時間かけて点滴静注^注6)した場合、0.05～1.8mg/m²の用量範囲でC_max及びAUC_48hに用量比例性がみられた⁴⁾（外国人データ）。
2. 16.1.2 反復投与

   固形癌患者に本剤1.5mg/m²を24時間かけて21日を1サイクルとして反復点滴静注^注6)したときのC_max、AUC_inf及びCLについて、サイクル1と2との間に明確な差異は認められなかった⁵⁾（外国人データ）。

   本剤を21日サイクルで反復投与したときのサイクル1及び2におけるトラベクテジンの薬物動態パラメータ（1.5mg/m²、24時間点滴静注^注6)）

   サイクル	tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （L/h）	VdZ （L）
   1	24.1 （2.0，26.5）	1840 （1121）	56.8 （24.9）	103.2 （41.8）	54.7 （23.5）	7509 （3412）
   2	23.5 （2.0，25.6）	1724 （1436）	58.1 （49.0）	77.4 （57.3）	71.0 （51.2）	5655 （3142）
   平均値（標準偏差）［tmax：中央値（範囲）］、n=24（サイクル1、tmax及びCmaxはn=23）、n=20（サイクル2）

In vitro試験において、未変化体の血漿蛋白結合率は10～100ng/mLの濃度範囲で97.28～97.77%であり、検討された濃度範囲において、概ね一定であった⁶⁾。
また、in vitro試験において、トラベクテジンはP-糖蛋白（P-gp）の基質であることが示された⁷⁾。

1. 16.4.1 In vitro試験において、トラベクテジンは主にCYP3A4で代謝されることが示された⁸⁾。
2. 16.4.2 ¹⁴C標識トラベクテジン1.1mgをヒトに投与したときの総放射能のAUC_infに対する未変化体のAUC_inf比について、3時間かけて点滴静注^注6)した際の6例の平均値は0.082、24時間かけて点滴静注した際の個別値（n=2）はそれぞれ0.077及び0.086であり、血漿中において、未変化体と比較して代謝物の占める割合が大きいことが示唆された⁹⁾（外国人データ）。

固形癌患者（n=8）に1.1mgの用量で¹⁴C標識トラベクテジンを24時間又は3時間かけて点滴静注^注6)したとき、17日間までに投与された放射能の57.6%が糞中に排泄され、10日間までに尿中には5.8%が排泄された。未変化体は排泄された放射能の1%未満であった⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害^注7)を有する固形癌患者に本剤（0.58又は0.9mg/m²投与、各n=3）を3時間かけて点滴静注^注6),注8)した場合、用量補正したC_max及びAUC_lastは、正常な肝機能の患者（1.3mg/m²投与、n=9）と比較して、それぞれ40%及び97%増加した¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   固形癌患者（11例）に本剤0.2又は0.58mg/m²を3時間かけて点滴静注^注6),注8)するとともに、ケトコナゾール^注9)200mgを本剤の投与12時間前から12時間ごとにそれぞれ計6又は15回反復経口投与した際に、ケトコナゾール非併用時（本剤1.3mg/m²、用量補正）と比較して、本剤0.58mg/m²投与時（8例）のC_max及びAUC_lastはそれぞれ21及び66%増加した¹¹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   固形癌患者（8例）にリファンピシン600mg（第1～6日目）を1日1回反復経口投与するとともに、本剤1.3mg/m²を3時間かけて点滴静注^注6),注8)（第6日目）した際に、リファンピシン非併用時と比較して、本剤のC_max及びAUC_infはそれぞれ22及び38%低下した¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 その他の薬剤

   悪性軟部腫瘍患者（38例）に本剤1.3、1.5又は1.65mg/m²を3時間かけて点滴静注^注6)するとともに、デキサメタゾン4mgを1日2回、本剤の投与前日から4日間反復経口投与した際に、デキサメタゾン非併用時と比較して、本剤のクリアランス（17例）は28%増加した¹³⁾（外国人データ）。
   

   注6) 本剤の承認用法・用量：1回1.2mg/m²（体表面積）を24時間かけて点滴静注。1サイクルを21日間として、投与を繰り返す。
   注7) 総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍超～3倍以下、かつAST及びALTが施設基準値上限の8倍未満
   注8) 本剤投与30分以上前にデキサメタゾンリン酸エステルナトリウム20mgを静脈内投与することとされた。
   注9) 経口剤は国内未承認

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   アントラサイクリン系などの使用可能な抗悪性腫瘍剤による治療後に病勢進行が認められた進行又は再発悪性軟部腫瘍患者を対象に、無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目とし、本剤（1回1.2mg/m²）のベストサポーティブケア（BSC）に対する優越性の検討を目的とした第Ⅱ相比較試験を実施した。本試験に登録された患者の組織型は粘液型/円形細胞型脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、骨外性Ewing肉腫/未熟神経外胚葉性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、類血管腫線維性組織球腫、線維形成性小細胞腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫及び間葉型軟骨肉腫であった。その結果、有効性解析対象例73例（本剤37例、BSC36例）でのPFSにおいて、本剤のBSCに対する優越性が確認された^2),14)。

   

   無増悪生存期間の結果

   治療群	症例数	PFS中央値（月） （90%信頼区間）	p値注10)	ハザード比注11) （90%信頼区間）
   本剤	37	5.6 （4.2，7.5）	＜0.0001	0.07 （0.03，0.14）
   BSC	36	0.9 （0.9，1.0）
   注10) 割付調整因子（組織型）を層とした層別ログランク検定のp値として算出した。有意水準は片側0.05であった。 注11) 割付調整因子（組織型）にて調整したCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

   副作用発現率は100%（36/36例）であった。主な副作用は悪心88.9%（32/36例）、好中球数減少83.3%（30/36例）、ALT増加66.7%（24/36例）、食欲減退58.3%（21/36例）、白血球数減少55.6%（20/36例）、便秘47.2%（17/36例）、AST増加47.2%（17/36例）、倦怠感44.4%（16/36例）、嘔吐38.9%（14/36例）、血小板数減少36.1%（13/36例）、貧血30.6%（11/36例）であった。

本剤は、DNAの副溝部分に結合し、ヌクレオチド除去修復機構を阻害すること等により細胞死及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
また、本剤は、ヒト粘液型脂肪肉腫及びヒ卜Ewing肉腫において染色体転座により発現するそれぞれFUS-CHOPタンパク及びEWS-FLI1タンパクの転写因子としての機能を阻害し、がん関連遺伝子の発現を制御することが報告されている^{15),16),17),18),19),20),21),22),23),24)}。

本剤は、ヒ卜滑膜肉腫由来SYO-1細胞株、ヒトEwing肉腫由来SK-ES-1細胞株、ヒト胞巣型横紋筋肉腫由来SJCRH30細胞株、ヒト骨肉腫由来KHOS/NP細胞株、ヒト横紋筋肉腫由来RD細胞株及びヒ卜平滑筋肉腫由来SK-LMS-1細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した^{25),26),27),28),29),30)}。