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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増強するおそれがある。,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,

骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度肝機能障害患者

   重度肝機能障害患者は臨床試験で検討していない。

2. 9.3.2 中等度肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者で重度の血中ビリルビン増加が発現したとの報告がある。

1. 9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児への影響（胎児発育抑制及び胚致死作用）及び催奇形性が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験（ラット）で終生成長する切歯への影響が報告されている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 *骨髄抑制

   好中球減少（58.2%）、貧血（29.6%）、白血球減少（21.0%）、血小板減少（18.0%）、リンパ球減少（4.3%）、発熱性好中球減少症（2.4%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 *感染症（5.6%）

   肺炎（0.8%）、敗血症（0.4%）等の感染症があらわれ、死亡に至る症例が報告されている。

3. 11.1.3 間質性肺疾患（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤に含まれるトリフルリジン（FTD）はヌクレオシド系抗癌剤であり、抗ウィルス薬のうちチミジン誘導体（ジドブジン、サニルブジン等）と同様の活性化経路を有しており、本剤と他のチミジン誘導体を併用した場合、両剤の効果が減弱される可能性が考えられる。

1. 15.2.1 *遺伝毒性に関して、細菌を用いた復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験、及びマウスの骨髄細胞を用いた小核試験において、陽性の結果が報告されている。,
2. 15.2.2 ラットに反復投与した場合に、黄体数の増加が報告されている。

日本人固形癌患者に本剤を15～35mg/m²/回の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したときのFTD及びTPIの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図表に示す。血漿中FTD濃度は反復投与により増加し、単回投与時と比較してC_maxは1.4倍、AUCは2.6倍に増加したが、血漿中TPI濃度に蓄積は認められなかった。15～35mg/m²/回の用量範囲でFTD及びTPIのC_max及びAUC_0-10hrは概ね用量に応じて増加した¹⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人固形癌患者（14例）に本剤を35mg/m²/回で食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してFTDのAUCは変化しなかったが、FTDのC_max、TPIのC_max及びAUCは食事によりそれぞれ61%、56%及び56%に低下した²⁾。

In vitro試験においてFTDのヒト血漿蛋白結合率は96.7～97.3%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった。TPIの蛋白結合率は1.3～7.1%であった。In vitro試験で、FTDはヒトCNT1の基質であることが示された³⁾。

FTDはチミジンホスホリラーゼ（TPase）によりトリフルオロチミン（FTY）に代謝され、更に5-カルボキシウラシルに代謝される。ヒト血漿及び尿中でTPIの代謝物はほとんど認められなかった。

1. 16.5.1 日本人固形癌患者21例を対象に、本剤を15～35mg/m²/回の用量で単回投与したときのFTD及びTPIの投与後10時間までの尿中排泄率はいずれの用量においても概ね一定であり、それぞれ0.963～7.64%及び19.0～22.9%であった。FTYの尿中排泄率はFTDの用量の11.9～27.2%であり、FTDは主にFTYに代謝され尿中に排泄された。In vitro試験で、TPIはヒトOCT2の基質であることが示された¹⁾。
2. 16.5.2 固形癌患者を対象に¹⁴Cで標識したFTD又はTPIを配合した本剤を60mgで単回投与したとき（それぞれ4例）、FTDは、投与量の60%が体外に排泄され、その55%がFTYとFTDのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された。排泄された放射能は投与後24時間までに、ほぼ尿中に回収された。一方TPIは、投与量の77%が体外に排泄され、50%が糞中に、27%が尿中に排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   固形癌患者に本剤を35mg/m²/回（重度腎機能障害患者は20mg/m²/回）の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度（12例）、中等度（10例）及び重度（6例）の腎機能障害（CLcrはそれぞれ60～89mL/min、30～59mL/min及び15～29mL/min）のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す（外国人データ）。

   腎機能障害患者に本剤を35mg/m²/回（重度腎機能障害患者は20mg/m²/回）で1日2回反復投与したときの血漿中FTD及びTPIの薬物動態パラメータ

   群	日	n	FTD		TPI
   			Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・hr/mL）
   A	12	10	5235±2662	20131±7398	48.78±21.88	247.27±99.68c）
   B	12	12	4763±2573	22539±13320	77.62±43.25	401.89±116.10d）
   C	12	10	6014±2273	30398±7742a）	111.67±53.49	602.09±321.17a）
   D	12	6	4162±1728	30614±18278b）	126.33±54.02	2185.00、1254.68e）
   平均値±標準偏差、A：腎機能正常患者、B：軽度の腎機能障害患者、C：中等度の腎機能障害患者、D：重度の腎機能障害患者、a）n=8、b）n=3、c）n=9、d）n=10、e）n=2のため個別の値を示す。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   固形癌患者に本剤を35mg/m²/回の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度（8例）及び中等度（3例）の肝機能障害（それぞれ、NCI分類のGroup B及びC）のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す。重度の肝機能障害のある患者の薬物動態は検討していない⁵⁾（外国人データ）。

   肝機能障害患者に本剤を35mg/m²/回で1日2回反復投与したときの血漿中FTD及びTPIの薬物動態パラメータ

   群	日	n	FTD		TPI
   			Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・hr/mL）
   A	12	8	4669±1996	20392±5609a）	72.50±60.77	335.44±230.06a）
   B	12	8	3860±1232	17489±7379	60.18±21.07	304.98±112.05a）
   C	12	3	4277±153	15406±1244	98.87±65.27	494.65±287.56
   平均値±標準偏差、A：肝機能正常患者、B：軽度の肝機能障害患者、C：中等度の肝機能障害患者、a）n=7

• 〈結腸・直腸癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

     フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、イリノテカン、オキサリプラチン及び抗VEGFモノクローナル抗体、並びにKRAS遺伝子が野生型の場合は少なくとも1種類以上の抗EGFRモノクローナル抗体を含む2レジメン以上の前治療歴を有していた進行又は再発結腸・直腸癌患者（本剤534例、プラセボ266例）を対象とした第Ⅲ相比較試験の結果、本剤はプラセボに比較して、全生存期間を有意に延長した⁶⁾。

     全生存期間の結果

     治療群	症例数 （日本人）	全生存期間 中央値（月） （95%信頼区間）	P値 （片側）a）	ハザード比b） （95%信頼区間）
     本剤	534 （178）	7.1 （6.5, 7.8）	＜0.0001	0.68 （0.58, 0.81）
     プラセボ	266 （88）	5.3 （4.6, 6.0）
     a）KRAS遺伝子型（野生型、変異型）、初回転移診断からの期間（18ヶ月未満、18ヶ月以上）、地域（日本、欧米）を層とした層別log-rank検定に基づき算出した。 b）KRAS遺伝子型（野生型、変異型）、初回転移診断からの期間（18ヶ月未満、18ヶ月以上）、地域（日本、欧米）を層としたCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

     

     全生存期間のKaplan-Meier曲線

     月	0	3	6	9	12	15	18
     本剤（例）	534	459	294	137	64	23	7
     プラセボ（例）	266	198	107	47	24	9	3

     副作用発現率は85.7%（457/533例）であった。主な副作用は、好中球減少53.8%（287例）、悪心39.6%（211例）、ヘモグロビン減少32.1%（171例）、白血球減少31.0%（165例）、疲労28.1%（150例）、食欲減退26.5%（141例）、下痢23.6%（126例）、嘔吐20.1%（107例）、血小板減少19.9%（106例）であった。

  2. 17.1.2 **,*海外第Ⅲ相試験

     フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、イリノテカン、オキサリプラチン及び抗VEGFモノクローナル抗体、並びにKRAS遺伝子が野生型の場合は少なくとも1種類以上の抗EGFRモノクローナル抗体を含む2レジメン以下の前治療歴を有していた進行又は再発結腸・直腸癌患者（本剤とベバシズマブとの併用投与^注1)246例、本剤単剤投与246例）を対象とした第Ⅲ相比較試験の結果、本剤とベバシズマブの併用投与は本剤の単独投与に比較して、全生存期間を有意に延長した⁷⁾。,

     全生存期間の結果

     治療群	症例数	全生存期間 中央値（月） （95%信頼区間）	P値 （片側）a）	ハザード比 （95%信頼区間）b）
     本剤/ベバシズマブ	246	10.8 （9.4, 11.8）	＜0.001	0.61 （0.49, 0.77）
     本剤	246	7.5 （6.3, 8.6）
     a）RAS遺伝子（野生型、変異型）、初回転移診断からの期間（18ヶ月未満、18ヶ月以上）、地域（北米、欧州）を層とした層別log-rank検定に基づき算出した。 b）RAS遺伝子（野生型、変異型）、初回転移診断からの期間（18ヶ月未満、18ヶ月以上）、地域（北米、欧州）を層としたCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

     

     月	0	3	6	9	12	15	18
     本剤+ベバシズマブ（例）	246	230	183	131	88	37	2
     本剤（例）	246	205	143	95	63	16	2

     本剤とベバシズマブの併用投与による副作用発現率は90.7%（223/246例）であった。主な副作用は、好中球減少症60.2%（148例）、悪心33.3%（82例）、貧血23.6%（58例）、無力症19.1%（47例）、嘔吐16.7%（41例）、疲労16.3%（40例）、血小板減少症15.4%（38例）、下痢15.4%（38例）、好中球数減少13.8%（34例）、食欲減退12.2%（30例）、口内炎10.6%（26例）、血小板数減少8.9%（22例）であった。

  注1) 本剤35mg/m²/回を1日2回、5日間連続投与したのち2日間休薬した。これを2回繰り返したのち14日間休薬した。これを1コースとして投与を繰り返した。ベバシズマブは各サイクルの1日目および15日目に5mg/kgを静脈内投与した。

• 〈胃癌〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

     フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、白金系抗悪性腫瘍剤並びにタキサン系抗悪性腫瘍剤及び/又はイリノテカンを用いた化学療法並びにヒト上皮細胞増殖因子受容体2（HER2）/neu陽性（HER2＋）が判明している場合は抗HER2療法を含む2レジメン以上の治療歴を有していた治癒切除不能な進行・再発胃癌又は食道胃接合部癌（腫瘍の中心が食道胃接合部より上下5cm以内に位置する腺癌）患者（本剤337例、プラセボ170例）を対象とした第Ⅲ相比較試験の結果、本剤はプラセボに比較して、全生存期間を有意に延長した⁸⁾。

     全生存期間の結果

     治療群	症例数 （日本人）	全生存期間 中央値（月） （95%信頼区間）	P値 （片側）a）	ハザード比b） （95%信頼区間）
     本剤	337 （46）	5.7 （4.8, 6.2）	0.0003	0.69 （0.56, 0.85）
     プラセボ	170 （27）	3.6 （3.1, 4.1）
     a）地域（日本、日本以外）、ECOG PS（0、1）及びラムシルマブの治療歴（あり、なし）を層とした層別log-rank検定に基づき算出した。 b）地域（日本、日本以外）、ECOG PS（0、1）及びラムシルマブの治療歴（あり、なし）を層としたCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

     

     全生存期間のKaplan-Meier曲線

     月	0	3	6	9	12	15	18
     本剤（例）	337	240	124	66	31	11	7
     プラセボ（例）	170	101	47	29	10	5	0

     副作用発現率は80.9%（271/335例）であった。主な副作用は、好中球減少51.3%（172例）、ヘモグロビン減少31.3%（105例）、悪心25.4%（85例）、白血球減少21.8%（73例）、疲労21.5%（72例）、食欲減退18.2%（61例）、下痢16.1%（54例）、血小板減少15.2%（51例）であった。

ヒト腫瘍由来細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、DNAに取り込まれたFTDの量と腫瘍増殖抑制効果が相関したことから、本剤の腫瘍増殖抑制効果はFTDに基づき、また、DNAにFTDが取り込まれることによって腫瘍増殖抑制効果が発揮されると推測される。
また、サルにFTDを単独で経口投与した場合、血中にFTDはほとんど認められないが、FTDの分解酵素であるTPaseを阻害するTPIを併用することによりFTDの血中濃度が維持された^9),10),11)。

ヒト結腸・直腸癌由来COL-1細胞株及びHCT-116細胞株、並びにヒト胃癌由来SC-2細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、本剤は腫瘍増殖抑制効果を示した。また、ヒト結腸・直腸癌由来KM20C細胞株を腹腔内移植したヌードマウスにおいて、本剤は延命効果を示した^12),13),14)。