医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 皮質下部の脳障害（脳炎、脳腫瘍、頭部外傷後遺症等）の疑いがある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。高熱反応があらわれるおそれがあるので、このような場合には全身を氷で冷やすか、又は解熱剤を投与するなど適切な処置を行うこと。

2. 9.1.2 血液障害のある患者

   血液障害を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマ、動脈硬化症あるいは心疾患の疑いのある患者

   類似化合物であるフェノチアジン系化合物では血圧の急速な変動がみられることがある。

4. 9.1.4 重症喘息、肺気腫、呼吸器感染症等の患者

   類似化合物であるフェノチアジン系化合物では呼吸抑制があらわれることがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者及び過去にロボトミーや電撃療法をうけた患者

   痙攣閾値を低下させることがある。

6. 9.1.6 高温環境にある患者

   高熱反応があらわれることがある。

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群（Syndrome malin）が起こりやすい。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

肝機能障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験で新生仔死亡率の増加が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状（新生児薬物離脱症候群）や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。錐体外路症状等の副作用が起こりやすい。

1. 11.1.1 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1%未満）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
   なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

2. 11.1.2 心電図異常（0.1～5%未満）
3. 11.1.3 麻痺性イレウス（0.1%未満）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は、本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意すること。

4. 11.1.4 痙攣発作（0.1～5%未満）
5. 11.1.5 無顆粒球症、白血球減少（各0.1%未満）
6. 11.1.6 肺塞栓症、深部静脈血栓症（各0.1%未満）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 遅発性ジスキネジア（頻度不明）

   長期投与により、ときに口周部等に不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

8. 11.1.8 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験
   1. (1) ゾテピン細粒10％「タカタ」

      ゾテピン細粒10％「タカタ」とロドピン細粒10％をクロスオーバー法により、健康成人男子15名にそれぞれ0.5g（ゾテピンとして50mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24及び36時間に前腕静脈から採血した。液体クロマトグラフィーにより測定したゾテピンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、AUC及びCmaxについて統計的評価を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁾。

      

      表16-1　薬物動態パラメータ（細粒10%）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      ゾテピン細粒10％「タカタ」	153.71±21.47	17.20±5.16	1.9±0.2	15.3±2.3
      ロドピン細粒10％	148.18±16.67	15.23±2.44	2.1±0.2	18.5±3.8
      （Mean±S.E., n=15）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) ゾテピン細粒50％「タカタ」

      ゾテピン細粒50％「タカタ」とロドピン細粒50％をクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ50mg（ゾテピンとして25mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、48及び72時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したゾテピンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、AUC及びCmaxについて統計的評価を行った結果、判定パラメータの対数値の平均値の差がlog0.90～log1.11で、かつ、溶出試験で規定する全ての条件で溶出挙動が類似していることから、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      

      表16-2　薬物動態パラメータ（細粒50%）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      ゾテピン細粒50％「タカタ」	58.37±33.00	5.89±3.63	1.7±0.4	19.3±5.7
      ロドピン細粒50％	55.21±36.77	5.91±4.92	1.9±0.5	18.4±5.3
      （Mean±S.D., n=20）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   3. (3) ゾテピン錠25mg「タカタ」

      ゾテピン錠25mg「タカタ」とロドピン錠25mg をクロスオーバー法により、健康成人男子18名にそれぞれ2錠（ゾテピンとして50mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24及び36時間に前腕静脈から採血した。液体クロマトグラフィーにより測定したゾテピンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、AUC及びCmaxについて統計的評価を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

      

      表16-3　薬物動態パラメータ（錠25mg）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      ゾテピン錠25mg「タカタ」	65.53±13.12	6.10±1.37	4.1±0.5	17.6±3.6
      ロドピン錠25mg	62.71±12.38	6.44±1.45	4.1±0.6	19.4±7.4
      （Mean±S.E., n=18）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   4. (4) ゾテピン錠50mg「タカタ」

      ゾテピン錠50mg「タカタ」とロドピン錠50mgをクロスオーバー法により、健康成人男子16名にそれぞれ1錠（ゾテピンとして50mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、12、24及び36時間に前腕静脈から採血した。液体クロマトグラフィーにより測定したゾテピンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、AUC及びCmaxについて統計的評価を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

      

      表16-4　薬物動態パラメータ（錠50mg）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      ゾテピン錠50mg「タカタ」	119.48±26.26	9.76±2.77	5.0±0.3	16.8±2.0
      ロドピン錠50mg	117.25±22.59	9.41±2.20	4.4±0.4	15.9±1.5
      （Mean±S.E., n=16）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 気分障害患者に1日100mg投与したとき母乳中への移行が認められている⁵⁾。

ゾテピン錠100mg「タカタ」はゾテピン錠50mg「タカタ」と含量が異なる製剤として開発されたことから、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、溶出挙動を比較したところ同等と判断され、両剤は生物学的に同等とみなされた⁶⁾。

ゾテピンはドパミンD₂受容体よりもセロトニン(5-HT)_2A受容体に対する親和性が相対的に高い。さらに、ドパミンD₁、アドレナリンα₁、α₂、ムスカリン性アセチルコリンM₁、ヒスタミンH₁受容体などにも非較的高い親和性を有している⁷⁾。