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1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QTが延長する可能性がある。

3. 9.1.3 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   悪性症候群が起こりやすくなる。また、錐体外路症状の悪化に加えて、錯乱、意識レベルの低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

5. 9.1.5 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,,

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

本剤の半減期の延長及びAUCが増大することがある。

肝障害を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁移行が認められている¹⁾。

• 〈統合失調症〉
  1. 9.7.1 13歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉
  1. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児、5歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら少量（1回0.5mg）から投与するなど、慎重に投与すること。高齢者では錐体外路症状等の副作用があらわれやすく、また、腎機能障害を有する患者では最高血漿中濃度が上昇し、半減期が延長することがある。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。,

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.55%）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ–GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 不整脈（頻度不明）

   心房細動、心室性期外収縮等があらわれることがある。

8. 11.1.8 脳血管障害（頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

10. 11.1.10 低血糖（頻度不明）

    脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

11. 11.1.11 無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）
12. 11.1.12 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 持続勃起症（頻度不明）

    α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.2.1 本剤は口腔内で速やかに崩壊することから唾液のみ（水なし）でも服用可能である。また、本剤は口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込むこと。
2. 14.2.2 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤を含むα₁アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。

1. 15.2.1 本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 げっ歯類（マウス、ラット）に臨床常用量の4.7～75倍（0.63～10mg/kg/日）を18～25ヵ月間経口投与したがん原性試験において、0.63mg/kg/日以上で乳腺腫瘍（マウス、ラット）、2.5mg/kg/日以上で下垂体腫瘍（マウス）及び膵臓内分泌部腫瘍（ラット）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている⁶⁾。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験
   1. (1) リスペリドンOD錠1mg「タカタ」
      • 〈水なしで服用〉

        リスペリドンOD錠1mg「タカタ」とリスパダールOD錠1mgをクロスオーバー法により、健康成人男子19名にそれぞれ1錠（リスペリドンとして1mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、8、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したリスペリドンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog0.80～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

        

        表16-1　薬物動態パラメータ（OD錠1mg、水なしで服用）

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
        リスペリドンOD錠1mg「タカタ」	25.16±22.78	4.03±2.13	2.2±1.2	3.4±1.8
        リスパダールOD錠1mg	25.42±23.93	3.93±2.19	1.7±1.0	3.6±2.1
        （Mean±S.D.,n=19）

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

      • 〈水で服用〉

        リスペリドンOD錠1mg「タカタ」とリスパダールOD錠1mgをクロスオーバー法により、健康成人男子24名にそれぞれ1錠（リスペリドンとして1mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、8、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したリスペリドンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog0.80～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

        

        表16-2　薬物動態パラメータ（OD錠1mg、水で服用）

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
        リスペリドンOD錠1mg「タカタ」	21.53±18.73	4.73±2.50	1.2±0.4	2.8±1.3
        リスパダールOD錠1mg	18.66±14.49	4.19±1.76	1.0±0.4	2.9±1.3
        （Mean±S.D.,n=24）

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) リスペリドンOD錠2mg「タカタ」
      • 〈水なしで服用〉

        リスペリドンOD錠2mg「タカタ」とリスパダールOD錠2mgをクロスオーバー法により、健康成人男子19名にそれぞれ1錠（リスペリドンとして2mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、8、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したリスペリドンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog0.80～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

        

        表16-3　薬物動態パラメータ（OD錠2mg、水なしで服用）

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
        リスペリドンOD錠2mg「タカタ」	34.94±23.60	7.81±3.09	1.3±0.8	3.0±1.0
        リスパダールOD錠2mg	37.49±25.96	8.13±3.99	1.4±0.9	2.8±1.0
        （Mean±S.D.,n=19）

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

      • 〈水で服用〉

        リスペリドンOD錠2mg「タカタ」とリスパダールOD錠2mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（リスペリドンとして2mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、4、6、8、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したリスペリドンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog0.80～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

        

        表16-4　薬物動態パラメータ（OD錠2mg、水で服用）

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
        リスペリドンOD錠2mg「タカタ」	40.24±19.95	10.11±5.09	1.2±0.4	2.7±0.6
        リスパダールOD錠2mg	42.74±19.94	11.14±6.02	1.0±0.2	2.7±0.7
        （Mean±S.D.,n=20）

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.6.1 高齢者及び腎機能障害患者での成績

   健康成人、高齢者、肝機能障害患者及び腎機能障害患者にリスペリドン1mg錠を単回経口投与したとき、活性成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態は、健康成人と比して、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30～60mL/min/1.73m²）でt_1/2に35%の延長及びAUCに2.7倍の増大、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：10～29mL/min/1.73m²）でt_1/2に55%の延長及びAUCに2.6倍の増大、高齢者でt_1/2に30%の延長及びAUCに1.4倍の増大が認められた⁸⁾ （外国人データ）。,,,

• 健康成人又は患者（統合失調症、統合失調感情障害）を対象とした薬物相互作用の検討結果を以下に示す（外国人データ）。
  1. 16.7.1 リスペリドンの薬物動態に対する他剤の影響
     1. (1) カルバマゼピン

        CYP3A4誘導作用を有するカルバマゼピン（反復投与）とリスペリドン（6mg/日反復投与）を21日間併用したときの活性成分（リスペリドン＋9-ヒドロキシリスペリドン）の血漿中濃度は約50%減少した⁹⁾。

     2. (2) パロキセチン

        統合失調症患者12例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（10、20及び40mg/日反復投与）とリスペリドン（4mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の定常状態におけるトラフ値がそれぞれ1.3、1.6及び1.8倍上昇した²⁾。

     3. (3) セルトラリン

        統合失調症又は統合失調感情障害患者11例にCYP2D6阻害作用を有するセルトラリン（50mg/日反復投与）とリスペリドン（4～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、セルトラリンを100mg/日に増量した患者では、活性成分の定常状態におけるトラフ値が15%上昇し、150mg/日に増量した2例では、それぞれ36%及び52%上昇した¹⁰⁾。

     4. (4) フルボキサミン

        統合失調症患者11例にCYP3A4及びCYP2D6阻害作用を有するフルボキサミン（100mg/日反復投与）とリスペリドン（3～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、フルボキサミンを200mg/日に増量した患者では、リスペリドンの定常状態におけるトラフ値が86%上昇したが、9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった¹¹⁾。

     5. (5) イトラコナゾール

        統合失調症患者19例にCYP3A4阻害作用を有するイトラコナゾール（200mg/日反復投与）とリスペリドン（2～8mg/日反復投与）を併用したときの活性成分の定常状態におけるトラフ値は65%上昇した⁵⁾。

     6. (6) ベラパミル

        健康男性成人12例にP糖蛋白阻害作用を有するベラパミル（240mg反復投与）とリスペリドン（1mg単回投与）を併用したときの活性成分のCmax及びAUC_∞はそれぞれ1.3倍及び1.4倍増加した¹²⁾。

1. 16.8.1 リスペリドンOD錠0.5mg「タカタ」

   リスペリドンOD錠0.5mg「タカタ」はリスペリドンOD錠1mg「タカタ」と含量が異なる製剤として開発されたことから、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、溶出挙動を比較したところ同等と判断され、両剤は生物学的に同等とみなされた¹³⁾。

2. 16.8.2 リスペリドンOD錠3mg「タカタ」

   リスペリドンOD錠3mg「タカタ」はリスペリドンOD錠2mg「タカタ」と含量が異なる製剤として開発されたことから、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、溶出挙動を比較したところ同等と判断され、両剤は生物学的に同等とみなされた⁷⁾。

行動薬理並びに神経化学的実験の結果より、主としてドパミンD₂受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT₂受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる^14),15)。