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1. 9.1.1 心・血管疾患、脳血管障害、低血圧又はそれらの疑いのある患者

   投与初期に一過性の血圧降下があらわれることがある。,

2. 9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

3. 9.1.3 不整脈又はその既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QT間隔が延長する可能性がある。

4. 9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   ,,,,

6. 9.1.6 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

本剤は主に肝臓により代謝されるため、クリアランスが減少し、血漿中濃度が上昇することがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児への移行が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

非高齢者に比べてクエチアピンの経口クリアランスが30～50％低く、AUCは約1.5倍であり、高い血漿中濃度が持続する傾向が認められている。また、海外臨床試験において非高齢者と比較し、起立性低血圧の発現頻度が増加する傾向が認められている。,,,

1. 11.1.1 高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

   死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 悪性症候群（Syndrome malin）（0.2％）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加やCKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。
   なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）
6. 11.1.6 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）

7. 11.1.7 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

8. 11.1.8 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 遅発性ジスキネジア（0.9%）

   口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

10. 11.1.10 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 国内臨床試験において、本剤と因果関係が不明の心筋梗塞、出血性胃潰瘍が報告されている。また、申請時に用いた外国長期投与試験において、急性腎障害が報告されている。
3. 15.1.3 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

1. 15.2.1 イヌで長期大量（100mg/kg/日を6及び12カ月間）経口投与により、コレステロール合成阻害によると考えられる三角状後白内障が認められた。しかし、カニクイザル（最大225mg/kg/日を56週間）及びげっ歯類に投与しても白内障は認められなかった。また、臨床試験においても、本剤と関連した角膜混濁は認められなかった。
2. 15.2.2 ラットに24カ月間経口投与したがん原性試験において、20mg/kg/日以上の雌の投与群で乳腺腫瘍の発現頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍の所見は、げっ歯類においてプロラクチンと関連した所見として報告されているが¹⁾、ヒトではプロラクチン濃度の上昇と腫瘍形成の関連性は明確にされていない。

1. 16.1.1 反復投与（錠剤投与時）
   1. (1) 統合失調症患者にクエチアピンを1回用量25～100mgの範囲で漸増して1日2回反復経口投与した。100mgの用量で7回反復投与した後の血漿中クエチアピンの薬物動態パラメータは表16-1のとおりである²⁾。
      非高齢者では、投与約2.6時間後に最高血漿中濃度（平均397ng/mL）に達した。血漿中からのクエチアピンの消失は速やかであり、半減期は3.5時間であった。

      表16-1　統合失調症患者にクエチアピン100mgを1日2回反復投与時の薬物動態パラメータ

      群	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-12h （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
      非高齢者	12	397±57	2.6±0.7	1.69±0.19	3.5±0.2	67.1±7.1
      高齢者	11	483±96	2.9±0.3	2.59±0.54	3.6±0.3	50.9±6.7
      （平均値±標準誤差）

   2. (2) 外国人統合失調症患者にクエチアピンを1回用量25～250mgの範囲で漸増して1日3回反復経口投与した。1回用量を75mg、150mg及び250mgとしたときの定常状態における薬物動態パラメータは表16-2のとおりである。血漿中クエチアピン濃度は用量に比例して増加し、男女差は認められなかった³⁾。

      表16-2　外国人統合失調症患者にクエチアピンを1日3回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ

      用量	性	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）a）	AUC0-8h （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
      75mg tid	男 女	277± 54 294± 41	1.0（0.5-3.0） 1.0（0.5-3.0）	1.07±0.19 1.20±0.17	2.7±0.1b） 3.4±0.3b）	89±12 86±16
      150mg tid	男 女	625±121 572± 63	1.0（0.5-4.0） 1.5（0.5-4.0）	2.30±0.33 2.41±0.34	3.0±0.3b） 4.4±0.8b）	78±10 73± 8
      250mg tid	男 女	778±108 879± 72	1.5（0.5-4.0） 1.5（1.0-3.0）	3.38±0.46 4.08±0.53	5.8±0.3c） 6.6±0.8c）	87±10 72± 9
      （平均値±標準誤差、n＝11～13） a）中央値（範囲）、b）投与後3～8時間の半減期、c）終末相の半減期

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) クエチアピン細粒50％「タカタ」

      クエチアピン細粒50%「タカタ」とセロクエル細粒50%をクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ50mg（クエチアピンとして25mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、6、8及び12時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したクエチアピンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計的評価を行った結果、AUCtは対数値の平均値の差の90％信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、Cmaxは対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）で、かつ、溶出試験で規定する全ての条件で溶出挙動が類似していることから、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

      

      表16-3 薬物動態パラメータ（細粒50%）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      クエチアピン細粒50％「タカタ」	147.17±70.54	64.71±37.79	0.9±0.5	3.1±0.7
      セロクエル細粒50%	145.33±51.40	63.21±23.11	0.7±0.2	3.1±0.7
      （Mean±S.D.,n＝20）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) クエチアピン錠25mg「タカタ」

      クエチアピン錠25mg「タカタ」とセロクエル25mg錠をクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（クエチアピンとして25mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、6、8及び12時間に前腕静脈から採血した。LC/MS/MSにより測定したクエチアピンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計的評価を行った結果、AUCtは対数値の平均値の差の90％信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、Cmaxは対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）で、かつ、溶出試験で規定する全ての条件で溶出挙動が類似していることから、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

      

      表16-4 薬物動態パラメータ（錠25mg）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      クエチアピン錠25mg「タカタ」	167.74±86.14	71.13±43.90	1.2±0.9	3.0±0.7
      セロクエル25mg錠	162.20±65.62	68.74±35.72	1.2±0.9	3.1±0.5
      （Mean±S.D.,n＝20）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

クエチアピンの経口吸収性は良好であり、クエチアピンのCmax及びAUCに及ぼす食事の影響は認められなかった⁶⁾。（錠剤投与時のデータ）

ヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は83.0％であった⁷⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 クエチアピンは複数の経路で広範囲に代謝され、クエチアピンの代謝に関与する主なP450酵素はCYP3A4であった⁸⁾（in vitro）。
2. 16.4.2 ヒト血漿中の主要代謝物は薬理活性を示さなかった⁹⁾。
3. 16.4.3 In vitro試験において、未変化体及び代謝物はCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4活性に対して弱い阻害作用を示したが、ヒトでの血漿中濃度の約10倍以上の濃度でみられる作用であり、薬物相互作用の惹起を示唆するものではないと考えられた¹⁰⁾。

1. 16.5.1 健康成人男子にクエチアピン20mgを単回経口投与したところ、尿中への未変化体の排泄率は検出限界以下であった¹¹⁾。
2. 16.5.2 外国人統合失調症患者に¹⁴C標識クエチアピンを経口投与したところ、尿及び糞中への放射能排泄率はそれぞれ投与量の72.8％及び20.2％であった¹²⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害患者（アルコール性肝硬変）にクエチアピン25mgを単回経口投与したところ、クエチアピンのCmax及びAUCinfは健康成人よりも高く（約1.5倍）、t_1/2は健康成人よりも長かった（約1.8倍）¹³⁾（外国人データ）。（錠剤投与時のデータ）,

   表16-5　外国人肝機能障害患者にクエチアピン25mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ

   被験者	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）a）	AUCinf （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   肝機能障害患者	78.5±14.4	1.0（0.5-1.5）	0.386±0.077	5.5±1.0	79.4±10.7
   健康成人	53.0± 3.5	1.25（0.6-3.0）	0.248±0.020	3.1±0.2	105±8
   （平均値±標準誤差、n＝8） a）中央値（範囲）

2. 16.6.2 高齢者

   高齢者における血漿中濃度は非高齢者よりも高く推移し、高齢者のAUC_0-12h（平均2.59μg・h/mL）は非高齢者（平均1.69μg・h/mL）の約1.5倍であった¹⁴⁾。,,

1. 16.7.1 フェニトイン（CYP3A誘導剤）

   外国人におけるフェニトイン併用投与例において、クエチアピンの経口クリアランスが約5倍に増加し、Cmax及びAUCはそれぞれ66％及び80％低下した¹⁵⁾。

2. 16.7.2 ケトコナゾール（CYP3Aの強い阻害剤）

   外国人に強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤：国内未発売）を併用投与したとき、クエチアピンのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与の3.35倍及び6.22倍であった¹⁵⁾。

クエチアピン錠50mg「タカタ」、クエチアピン錠100mg「タカタ」及びクエチアピン錠200mg「タカタ」について、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、クエチアピン錠25mg「タカタ」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた⁵⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験（ハロペリドール）

   統合失調症患者197例を対象としてクエチアピンの有効性及び安全性についてハロペリドールを対照に多施設二重盲検比較試験を行った。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率はクエチアピン群38.1%（37/97例）、ハロペリドール群25.8%（24/93例）であり、同等性（非劣性）が検証された。副作用の発現率はクエチアピン群67.0%（67/100例）、ハロペリドール群82.5%（80/97例）であり、クエチアピン投与群で有意に低かった（p＝0.014）。クエチアピン投与群における主な副作用は、不眠症21例（21.0％）、傾眠19例（19.0％）、倦怠感15例（15.0％）、神経過敏症14例（14.0％）、振戦12例（12.0％）、不安10例（10.0％）、無力症10例（10.0％）であった¹⁶⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験（モサプラミン）

   統合失調症患者181例を対象としてクエチアピンの有効性及び安全性についてモサプラミンを対照に多施設二重盲検比較試験を行った。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率はクエチアピン群37.2％（32/86例）、モサプラミン群28.8％（23/80例）であり、同等性（非劣性）が検証された。副作用の発現率はクエチアピン群61.1%（55/90例）、モサプラミン群81.1%（73/90例）であり、クエチアピン投与群で有意に低かった（p＝0.004）。クエチアピン投与群における主な副作用は、神経過敏症22例（24.4％）、不眠症19例（21.1％）、不安17例（18.9％）、めまい11例（12.2％）、振戦10例（11.1％）、倦怠感10例（11.1％）、無力症10例（11.1％）、アカシジア9例（10.0％）であった¹⁷⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相一般臨床試験

   他の抗精神病薬において寛解を示さなかった（治療抵抗性）統合失調症患者32例を対象とし、有効性及び安全性を検討することを目的とした多施設オープン試験を実施した。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率は40.9％（9/22例）であった。副作用の発現率は46.9％（15/32例）であった。主な副作用は、不眠症8例（25.0％）、神経過敏症7例（21.9％）、不安5例（15.6％）、振戦3例（9.4％）であった¹⁸⁾。

本薬の薬理学的特徴はドパミンD₂受容体に比してセロトニン5-HT_2A受容体に対する親和性が高いこと、及び種々の受容体に対して親和性があることであり、これらが臨床における作用に寄与しているものと考えられている¹⁹⁾。

ラット脳組織を用いた試験で、ドパミンD₁及びD₂受容体、セロトニン5-HT₁及び5-HT₂受容体、ヒスタミンH₁受容体、アドレナリンα₁及びα₂受容体に対して親和性を示したが、ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ドパミンD₂受容体に比して、セロトニン5-HT₂受容体に対する親和性は高かった¹⁹⁾（in vitro）。

ドパミン作動薬のアポモルヒネにより誘発した行動（リスザルの瞬目反応、マウスのよじ登り運動及び遊泳障害）並びにセロトニン作動薬のキパジンで誘発した行動（ラット首振り運動）を、用量依存的に抑制した^19),20)。

1. 18.4.1 ヒトでの作用

   統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、錐体外路障害の発現頻度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった²¹⁾。

2. 18.4.2 動物での作用

   サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった¹⁹⁾。

1. 18.5.1 ヒトでの作用

   統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、プロラクチン濃度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった^21),22),23)。

2. 18.5.2 動物での作用

   ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった¹⁹⁾。