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1. 9.1.1 痙攣発作又はその既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

2. 9.1.2 心疾患（QT延長を含む）又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。,,

3. 9.1.3 先天性QT延長症候群の患者又はQT延長の家族歴のある患者

   QT延長を起こすおそれがある。,,

4. 9.1.4 高血圧又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。,,

5. 9.1.5 脳血管障害又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。,,

6. 9.1.6 起立性低血圧の既往歴のある患者

   本剤の投与による起立性低血圧の報告がある。

7. 9.1.7 精神系疾患（精神病性障害、双極性障害）のある患者

   行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 排尿困難のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者（Poor Metabolizer）

   ,

血中濃度が上昇するおそれがある。

血中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）において胎盤通過性が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。

低出生体重児、新生児、乳児、6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。,,,

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）

   肝機能検査値の上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   血管神経性浮腫、蕁麻疹等のアナフィラキシーがあらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 眼球刺激性があるため、本剤を分割・粉砕して服用しないよう指導すること。本剤が粉砕・破損し眼球に付着した場合はすぐに水で洗浄し、医師に相談するよう指導すること。また、手やその他の付着した可能性のある箇所は、すぐ水で洗浄するよう指導すること。

1. 15.1.1 外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（AD/HD患者における11試験及び遺尿症患者における1試験の計12試験）の併合解析において、プラセボ投与群に対してアトモキセチン投与群では投与初期の自殺念慮のリスクが大きかったとの報告がある（アトモキセチン投与群5/1357（0.37%）、プラセボ投与群0/851（0%））。なお、これらの試験において既遂例は認められなかった。また、AD/HDに併存する精神系疾患は自殺念慮、自殺行動のリスクの増加に関連しているとの外国の報告がある。
2. 15.1.2 外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（AD/HD患者における11試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群21/1308（1.6%）、プラセボ投与群9/806（1.1%）であった。日本及び外国の成人を対象としたプラセボ対照短期試験（AD/HD患者における9試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群6/1697（0.35%）、プラセボ投与群4/1560（0.26%）であった。
3. 15.1.3 国内外の臨床試験データの併合解析において、小児及び成人の5.9～11.6%に血圧上昇（収縮期20mmHg以上、拡張期15mmHg以上）又は心拍数増加（20bpm以上）が認められたとの報告がある。,,,,,,

1. 15.2.1 幼若ラットにアトモキセチン1、10及び50mg/kgを約75日間反復投与したところ、1mg/kg以上で性成熟のわずかな遅延、10mg/kg以上で精巣上体尾部重量の低下及び精巣上体中の精子数減少が見られたが、性成熟後の生殖能や受胎能に影響はなかった。ラットで生じたこれらの変化は軽度であったが、そのときの血漿中濃度（AUC）を臨床最大用量投与時（1.8mg/kg）のAUCと比較すると1mg/kgでは最大で0.2倍（CYP2D6通常活性、EM）又は0.02倍（CYP2D6活性欠損、PM）、10mg/kgでは最大で1.9倍（EM）又は0.2倍（PM）であり、臨床用量での安全域は確保されていない。なお、外国の小児及び青少年患者において、第二次性徴に対する影響を調べた臨床試験ではアトモキセチン投与の性成熟に対する影響は示唆されなかった。
2. 15.2.2 妊娠ウサギに器官形成期を通じてアトモキセチンを経口投与した3試験のうち1試験において、最高用量の100mg/kgで生存胎児数の減少、早期吸収胚の増加、総頚動脈起始異常と鎖骨下動脈欠損の発現率の微増が認められたが、これらの変化は背景データの範囲内であった。この用量では軽度の体重増加の抑制及び摂餌量の低下等の母体毒性も認められており、このときのAUCは臨床最大用量投与時（1.8mg/kg）のAUCと比較すると2.6倍（EM）又は0.3倍（PM）であった。なお、これらの所見が認められたのは3試験のうち1試験であり、アトモキセチン投与との関連性及びヒトへの外挿性は不明である。

1. 16.1.1 CYP2D6の遺伝子型の解析

   本臨床評価に際し、CYP2D6活性を遺伝子型により分類し、不活性型アレルをホモで有する場合を不活性（Poor Metabolizer、PM）、それ以外を通常活性（Extensive Metabolizer、EM）と定義した。日本人ではPMの割合が少ないことから、EMを更に細分化し、CYP2D6の活性が低下した遺伝子が関連するIntermediate Metabolizer（IM）を定義した¹⁾。

   表16-1　遺伝子に基づいたCYP2D6分類

   CYP2D6 表現型	CYP2D6 表現型の詳細分類	CYP2D6遺伝子型注2) (アレル/アレル)
   PM	PM	不活性型/不活性型
   EM	UM(Ultra rapid Metabolizer)	通常活性型/通常活性型注3)
   	EM	通常活性型/通常活性型
   	IM	通常活性型/活性低下型 通常活性型/不活性型 活性低下型/活性低下型 活性低下型/不活性型

   注2) 通常活性型:*1（野生型）, *2, *35
   活性低下型:*9, *10, *17, *29, *41
   不活性型:*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *14/*14A, *15, *19, *20, *21, *36, *40
   注3) 通常活性型を3以上有する場合

2. 16.1.2 単回投与

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン10、40、90又は120mgを単回経口投与^注13)したときの最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）は、投与量に比例して増加した²⁾。

   表16-2　CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチンを単回経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   投与量	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)注4)	T1/2 (hr)注5)	CL/F (L/hr)
   10mg (n=22)	0.574(70.2)	110.53(33.2)	1.25 (0.50～2.00)	3.46 (1.85～6.61)	22.93(43.0)
   40mg (n=21)	2.51(68.5)	478.36(33.5)	1.00 (0.50～4.00)	4.12 (2.09～7.06)	21.18(47.0)
   90mg (n=20)	5.30(54.2)	920.03(33.1)	1.75 (0.50～6.00)	4.01 (2.16～7.03)	20.50(39.3)
   120mg (n=19)	6.43(37.5)	1086.23(30.6)	1.00 (0.50～4.00)	4.27 (2.86～6.23)	21.43(38.7)

   注4) T_max:中央値（範囲）
   注5) T_1/2:算術平均値（範囲）

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   アトモキセチン錠40mg「タカタ」とストラテラカプセル40mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠及び1カプセル（アトモキセチンとして40mg）、健康成人男子^＊51名に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。
   ^＊CYP2D6の遺伝子多型によりクリアランスの小さい健康成人男子は除外した。
   
   

   

   表16-3　薬物動態パラメータ

   	評価パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   アトモキセチン錠40mg「タカタ」	1872.39±936.54	432.78±136.09	0.89±0.71	2.92±0.90
   ストラテラカプセル40mg	1872.33±937.34	467.14±130.81	0.94±0.88	2.91±0.96
   （Mean±S. D., n=51）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.4.1 代謝酵素及び代謝物

   アトモキセチンは主に薬物代謝酵素CYP2D6によって代謝される。主要酸化代謝物は4-ヒドロキシ体であり、これはすぐにグルクロン酸抱合化される。4-ヒドロキシ体はアトモキセチンとほぼ同等のノルアドレナリン取り込み阻害作用を有するが血漿中濃度は非常に低い。4-ヒドロキシ体は主にCYP2D6により生成されるが、CYP2D6活性が欠損していても、他の数種のCYP酵素から低速ながら生成される（外国人データ）。また、CYP2D6活性が欠損した被験者から得たヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、アトモキセチンとCYP2D6阻害剤を併用しても4-ヒドロキシ体生成に対して阻害は認められなかった。ヒト肝ミクロソーム及び培養肝細胞を用いたin vitro試験により、アトモキセチンはCYP1A2又はCYP3Aを誘導しないこと、CYP1A2、CYP3A、CYP2D6又はCYP2C9を阻害しないことが確認された⁴⁾。,

2. 16.4.2 CYP2D6遺伝子多型の薬物動態に及ぼす影響

   外国のPM健康成人では、EM健康成人に比較して定常状態のアトモキセチンの平均血漿中濃度（C_av,ss）が約10倍、定常状態のC_max,ssが約5倍高値であった⁵⁾。

   表16-4　外国人健康成人における臨床薬理試験統合解析から得られたアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ（幾何平均値（被験者間CV%））

   遺伝子型	Cav,ss (ng/mL)/ (mg/kg)注6)	Cmax,ss (ng/mL)/ (mg/kg)注6)	Tmax(hr)注7)	T1/2(hr)	CL/F(L/hr/kg)
   EM(n=223)	249(58.5)	667(41.3)	1.00(0.50,2.00)	3.56(27.5)	0.352(55.7)
   PM(n=28)	2540(14.0)	3220(11.3)	2.50(1.00,6.00)	20.6(17.3)	0.0337(18.8)

   注6) 体重当たりの投与量で補正した。
   注7) T_max:中央値（10パーセント点，90パーセント点）

   日本人において、EMを更に3つに分類した場合（UM、EM及びIM^注8)）、IM^注8)のAUCの算術平均値はEM^注8)に比較して約1.4倍高値であった。なお、日本人にはUMは該当がなかった⁶⁾。,

   表16-5　日本人CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン120mgを単回経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   遺伝子型	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	T1/2(hr)注9)
   EM注8)(n=5)	4.95(39.4)	861(23.3)	3.87(2.85～4.87)
   IM注8)(n=14)	6.96(34.4)	1170(28.9)	4.41(3.04～6.23)

   注8) 表16-1 遺伝子に基づいたCYP2D6分類中のCYP2D6表現型の詳細分類に従って分類した。
   注9) T_1/2:算術平均値（範囲）

1. 16.6.1 腎機能障害時の血漿中濃度

   CYP2D6 EMの成人腎不全患者にアトモキセチン20mgを単回経口投与^注13)したとき、末期腎不全患者において、健康成人に比較して64%のAUCの増大が認められたが、体重で補正した投与量に換算することによって、その差は24%になった⁷⁾（外国人データ）。

   表16-6　健康成人と成人腎不全患者のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ（最小二乗幾何平均値）

   	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	AUC0-∞ (μg・hr/mL)/(mg/kg)注10)	Cmax (ng/mL)	Cmax (ng/mL)/(mg/kg)注10)
   健康成人(n=6)	0.469	2.26	86.0	415
   腎不全患者(n=6)	0.769	2.80	92.2	336

   注10) 体重当たりの投与量で補正した。

2. 16.6.2 肝機能障害時の血漿中濃度

   CYP2D6 EMの成人肝硬変患者にアトモキセチン20mgを単回経口投与^注13)したとき、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）肝硬変患者において、それぞれ健康成人に比較してAUCが約2倍及び約4倍に増大した⁸⁾（外国人データ）。,

   表16-7　健康成人と成人肝硬変患者のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（CV%）］

   	AUC0-∞ (μg・hr/mL)	Cmax(ng/mL)	Tmax(hr)注11)	T1/2(hr)注12)	CL/F(L/hr/kg)
   健康成人 (n=10)	0.706 (67.9)	142 (36.0)	1.02 (0.50～1.55)	4.26 (2.35～8.03)	0.506 (53.5)
   中等度肝硬変患者 (n=6)	1.17 (36.7)	116 (55.2)	3.27 (0.50～6.00)	11.0 (7.85～17.9)	0.208 (28.1)
   重度肝硬変患者 (n=4)	2.73 (63.0)	126 (44.8)	5.98 (0.50～12.02)	16.0 (7.21～26.3)	0.155 (78.5)

   注11) T_max:中央値（範囲）
   注12) T_1/2:算術平均値（範囲）

1. 16.7.1 吸入サルブタモールとの併用

   CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン80mgを1日1回経口投与時^注13)の定常状態で、サルブタモール200μgを吸入投与したとき、アトモキセチンと吸入サルブタモール併用により心拍数及び血圧への影響が認められたが、わずかであった。アトモキセチン存在下及び非存在下で吸入サルブタモールを反復投与した後も心拍数は変化しなかった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 サルブタモール静脈内投与との併用

   CYP2D6 EM健康成人においてアトモキセチン60mgを1日2回5日間経口投与^注13)し、サルブタモールを1、3、5日目に5μg/minの流速で2時間かけて静脈内投与したとき、サルブタモール静脈内投与に起因する心拍数及び収縮期血圧を含む心血管変化に増強が認められた¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 CYP2D6阻害剤との併用

   CYP2D6 EMの健康成人にパロキセチン20mgを1日1回経口投与時の定常状態で、アトモキセチン20mgを1日2回反復経口投与^注13)したとき、パロキセチンとの併用により、定常状態におけるアトモキセチンのC_max及びAUCはそれぞれ約3.5倍及び約6.5倍に増加し、そのときの血中濃度はCYP2D6 PM健康成人にアトモキセチンを単剤投与したときの血中濃度と同程度であった¹¹⁾（外国人データ）。

   表16-8　アトモキセチン単剤又はパロキセチンと併用投与したときのアトモキセチンの薬物動態パラメータ（最小二乗幾何平均値）

   	AUC0-12 (μg・hr/mL)	Cmax(ng/mL)	T1/2(hr)
   アトモキセチン単剤(n=21)	0.77	173	3.92
   パロキセチン併用(n=14)	5.01	612	10.0

   CYP2D6 EM健康成人にフルオキセチン（国内未承認）60mgを1日1回で7日間経口投与、次に20mgを1日1回14日間投与、最後に20mg1日1回とアトモキセチン（10、45、75mg）1日2回を15日間投与^注13)したとき、EM被験者では、フルオキセチンを併用することによりPM被験者に近いアトモキセチンの血漿中濃度が認められた¹²⁾。,

   注13) 本剤の承認された用法・用量は、「小児:1日0.5mg/kgより開始し、その後1日0.8mg/kgとし、さらに1日1.2mg/kgまで増量した後、1日1.2～1.8mg/kgで維持する。成人:1日40mgより開始し、その後1日80mgまで増量した後、1日80～120mgで維持する。」である。

1. 16.8.1 アトモキセチン錠5mg「タカタ」

   アトモキセチン錠5mg「タカタ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づきアトモキセチン錠40mg「タカタ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹³⁾。

2. 16.8.2 アトモキセチン錠10mg「タカタ」

   アトモキセチン錠10mg「タカタ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づきアトモキセチン錠40mg「タカタ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹⁴⁾。

3. 16.8.3 アトモキセチン錠25mg「タカタ」

   アトモキセチン錠25mg「タカタ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づきアトモキセチン錠40mg「タカタ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹⁵⁾。

• 〈小児AD/HD患者〉
  1. 17.1.1 国内第II/III相試験

     小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるADHD RS-IV日本語版（医師用）総スコアは下表のとおりであった^16),17)。

     表17-1　ADHD RS-IV日本語版（医師用）のベースラインから最終観察時までの変化（LYBC試験）

     投与群	N	ベース ライン		最終 観察時		変化量		差注14)	95%信頼 区間注14)		p値注15) Williams
     		平均	標準 偏差	平均	標準 偏差	平均	標準 偏差		信頼 下限	信頼 上限
     プラセボ	61	32.3	9.6	24.2	11.4	-8.1	7.1
     ATX 0.5注17)	62	32.3	8.4	22.7	11.4	-9.6	9.1	-1.5	-4.3	1.3	-
     ATX 1.2	58	33.3	8.7	22.5	10.3	-10.8	6.8	-2.5	-5.4	0.3	0.037
     ATX 1.8	60	31.5	7.8	19.8	9.0	-11.6	8.8	-3.7	-6.5	-0.8	0.010
     N:最大の解析対象集団の症例数 ATX:アトモキセチン（数値の単位:mg/kg/日）

     注14) 差及び信頼区間は、ベースラインを共変量、投与群を要因とする共分散分析モデルを用いて投与群とプラセボとの対比較に基づき算出された。
     注15) p値（片側）はWilliams検定に基づき算出された。

     アトモキセチンを投与された183例中92例（50.3%）に副作用が認められた。主な副作用（5%以上）は頭痛（11.5%、21/183例）、食欲減退（11.5%、21/183例）、傾眠（9.3%、17/183例）、悪心（7.1%、13/183例）であった。,

  2. 17.1.2 国内第III相長期継続投与試験

     小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した小児患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるADHD RS-IV日本語版（医師用）総スコアの推移は下表のとおりであった¹⁸⁾。

     表17-2　ADHD RS-IV日本語版（医師用）総スコアの推移（LYDA試験）

     期間(月)	N	平均	標準偏差
     0	228	22.2	10.4
     0.5	221	21.7	10.2
     1	204	19.7	9.8
     3	206	16.4	9.6
     6	169	14.8	9.6
     12	146	12.7	8.4
     N:最大の解析対象集団の症例数

     アトモキセチンを投与された228例中155例（68.0%）に副作用が認められる。主な副作用（10%以上発現）は頭痛（18.9%、43/228例）、傾眠（13.6%、31/228例）、食欲減退（11.0%、25/228例）、腹痛（10.5%、24/228例）であった。,

  3. 17.1.3 外国第III相試験

     外国の小児AD/HD患者（8歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるADHD RS-IV-Parent:Inv総スコアは下表のとおりであった^19),20),21)。

     表17-3　ADHD RS-IV-Parent:Invのベースラインから最終観察時までの変化（LYAC試験）

     投与群	N	ベースライン		最終観察時		変化量		p値注16)
     		平均	標準偏差	平均	標準偏差	平均	標準偏差
     プラセボ	83	38.3	8.9	32.5	13.8	-5.8	10.9
     ATX 0.5注17)	43	40.2	9.6	30.3	15.2	-9.9	14.6
     ATX 1.2	84	39.2	9.2	25.5	13.8	-13.6	14.0	<0.001
     ATX 1.8	82	39.7	8.7	26.2	14.8	-13.5	14.5	<0.001
     N:最大の解析対象集団の症例数 ATX:アトモキセチン（数値の単位:mg/kg/日）

     注16) p値は、治験医師、投与群、CYP2D6代謝能を要因、ベースラインを共変量とする共分散分析モデルの最小二乗平均を用いてプラセボとの対比較により算出し、Dunnettの方法を用いて多重性を調整した。

     アトモキセチンを投与された211例中98例（46.4%）に副作用が認められた。主な副作用（5%以上）は頭痛（14.7%、31/211例）、食欲減退（8.5%、18/211例）、傾眠（6.6%、14/211例）、嘔吐（5.7%、12/211例）であった。,
     

     注17) 本剤の承認された用法・用量は、「小児：1日0.5mg/kgより開始し、その後1日0.8mg/kg とし、さらに1日1.2mg/kg で増量した後、1日1.2～1.8mg/kg で維持する。成人：1日40mgより開始し、その後1日80mg まで増量した後、1日80～120mgで維持する。」である。

臨床における有用性には神経終末のノルアドレナリントランスポーターに対する選択的阻害作用が関与していることが可能性としては考えられるものの、明確な機序は不明である²²⁾。