医療用医薬品 詳細表示

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

消化器症状等の副作用に注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

• 〈錠〉

  PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 血中濃度

   健康成人男性27例にレバミピド100mg（錠100mg又は顆粒20%）を空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータを以下に示す。両製剤は生物学的に同等であった¹⁾。

   表16-1 レバミピドの薬物動態パラメータ

   	tmax （時間）	Cmax （µg/L）	t1/2 （時間）	AUC24h （µg/L・h）
   錠100mg	2.4±1.2	216±79	1.9±0.7	874±209
   顆粒20%	2.5±1.1	242±118	2.0±0.7	913±337
   （平均値±標準偏差、n=27、t1/2は12時間までの値より算出した）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) レバミピド顆粒20%「タカタ」

      レバミピド顆粒20%「タカタ」とムコスタ顆粒20%をクロスオーバー法により、健康成人男子14名にそれぞれ0.5g（レバミピドとして100mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8及び12時間に前腕静脈から採血した。液体クロマトグラフィーにより測定したレバミピドの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90%信頼区間を求めた結果、判定パラメータの平均値の差はlog0.8～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      

      表16-2 薬物動態パラメータ（顆粒20%）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      レバミピド顆粒20%「タカタ」	845.76±270.02	222.74±75.22	1.8±0.9	2.9±3.4
      ムコスタ顆粒20%	793.74±268.67	216.07±74.62	1.5±0.7	2.0±0.7
      （Mean±S. D., n=14）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) レバミピド錠100mg「タカタ」

      レバミピド錠100mg「タカタ」とムコスタ錠100mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（レバミピドとして100mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10及び12時間に前腕静脈から採血した。液体クロマトグラフィーにより測定したレバミピドの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90%信頼区間を求めた結果、判定パラメータの平均値の差はlog0.8～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

      

      表16-3 薬物動態パラメータ（錠100mg）

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      レバミピド錠100mg「タカタ」	912.22±299.31	263.15±82.50	2.2±1.2	2.0±1.4
      ムコスタ錠100mg	868.03±265.97	240.34±86.02	2.0±0.8	2.2±0.9
      （Mean±S. D., n=20）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性6例にレバミピド150mg^注）を単回経口投与した時、食事により吸収の遅延傾向がみられたが、バイオアベイラビリティに影響は認められなかった⁴⁾。

レバミピドのヒト血漿蛋白結合率は98.4～98.6%であった⁵⁾（in vitro、限外ろ過法、0.05～5µg/mL）。

健康成人男性にレバミピド600mg^注）を経口投与した時、尿中排泄の大部分が未変化体であった。代謝産物として8位水酸化体が確認されたが、その量は投与量の約0.03%とわずかであった。8位水酸化体はCYP3A4によって生成した^6),7)（in vitro）。

健康成人男性にレバミピド100mgを投与した時、尿中に投与量の約10%が排泄された⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害被験者にレバミピド100mgを単回経口投与後の薬物動態を検討したところ、健康成人に比べ血漿中濃度の上昇及び消失半減期の遅れが認められた⁸⁾。また、透析患者に連続投与した時の定常状態における血漿中濃度は、単回投与時から推定できる血漿中濃度と一致したことより、蓄積性はないものと考えられた⁹⁾。
   注）本剤の承認された用量は1回100mg、1日3回である。

• 〈胃潰瘍〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     胃潰瘍患者を対象にレバミピド300mg/日を投与した試験での最終内視鏡判定は、治癒60%（200/335例）、略治以上67%（224/335例）であった。
     また、二重盲検比較試験において、レバミピドの有用性が認められている。更に、治癒した症例のうち67例を6カ月間追跡調査した結果、再発が認められた症例は4例であり、再発率は約6%であった^{10),11),12),13),14)}。

1. 18.1.1 胃粘膜保護、損傷治癒促進作用

   レバミピドは、内因性プロスタグランジン増加や胃粘液量増加などによる胃粘膜保護作用、損傷胃粘膜の治癒促進作用が認められている^{15),16),17),18),19),20),21),22),23),24),25),26),27),28),29),30),31),32)}。

1. 18.1.2 胃粘膜の炎症抑制作用

   レバミピドは、フリーラジカル抑制や炎症性サイトカイン産生抑制などにより胃粘膜の炎症を抑制する作用が認められている^{18),33),34),35),36),37),38),39),40),41)}。

ラットにおいて、水浸拘束ストレス潰瘍、アスピリン潰瘍、インドメタシン潰瘍、ヒスタミン潰瘍、セロトニン潰瘍、幽門結紮潰瘍及び活性酸素が関与していると考えられる虚血－再灌流、血小板活性化因子（PAF）、ジエチルジチオカルバメイト（DDC）、ストレス・インドメタシンによる胃粘膜傷害を抑制した^{15),16),37),39)}。また、ラット酢酸潰瘍の治癒を促進し、潰瘍作製後120～140日目にみられる再発・再燃を抑制した¹⁷⁾。

ラットにおいて、胆汁酸の主成分の一つであるタウロコール酸で誘発した実験胃炎の発生を抑制するとともに治癒促進効果を有した^18),19)。

ラットにおいて、胃粘膜内プロスタグランジンE₂含量を増加させた。また、胃液中のプロスタグランジンE₂、I₂を増加させるとともに、プロスタグランジンE₂の代謝産物である15-ケト-13,14-ジヒドロプロスタグランジンE₂も増加させた^20),21)。
健康成人男性において、胃粘膜プロスタグランジンE₂含量を増加させ、エタノール負荷による胃粘膜傷害に対する抑制作用を示した²²⁾。

ラットにおいて、エタノール、強酸及び強アルカリによる胃粘膜傷害を抑制した^20),23)。
健康成人男性において、アスピリン、エタノール、塩酸－エタノール負荷による胃粘膜傷害を抑制した^22),23),24)。

ラットにおいて、粘液高分子糖タンパクの生合成酵素活性を高め、胃粘膜被覆粘液量及び可溶性粘液量を増加させた。なお、可溶性粘液増加作用に内因性プロスタグランジンは関与しなかった^25),26),27)。

ラットにおいて、胃粘膜血流量を増加させ、脱血による血行動態の障害を改善した²³⁾。

ラットにおいて、胃粘膜電位差に対してほとんど作用を示さないが、エタノールによる胃粘膜電位差の低下を抑制した²⁸⁾。

ラットにおいて、胃アルカリ分泌を亢進した²⁹⁾。

ウサギ培養胃粘膜上皮細胞を用いた創傷修復モデルにおいて、胆汁酸及び過酸化水素によって遅延した修復過程を正常化した^30),31)。

ラットにおいて、基礎胃液分泌にほとんど作用を及ぼさず、また、刺激胃酸分泌に対しても抑制作用を示さなかった³²⁾。

レバミピドはヒドロキシルラジカルを直接消去し、多形核白血球のスーパーオキシド産生を抑制した^33),34),35)。また、Helicobacter pyloriによる好中球からの活性酸素種産生による胃粘膜細胞傷害を抑制した³⁶⁾（in vitro）。
ストレス・インドメタシンを負荷したラットの胃粘膜傷害を抑制すると同時に胃粘膜中の過酸化脂質含量を低下させた³⁷⁾。

ラットのタウロコール酸（胆汁酸の主成分の一つ）誘発胃炎モデル、NSAIDs胃粘膜傷害モデル、虚血－再灌流モデルにおいて、炎症性細胞浸潤を抑制した^18),38),39)。

Helicobacter pyloriによるヒト胃粘膜上皮細胞からのインターロイキン-8（IL-8）産生増加を抑制した⁴⁰⁾。また、上皮細胞内のNF-κBの活性化及びIL-8 mRNAの発現を抑制した⁴¹⁾（in vitro）。