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1. 9.1.1 月経期間中の患者

   出血を助長するおそれがある。

2. 9.1.2 出血傾向並びにその素因のある患者

   出血した時、それを助長するおそれがある。

3. 9.1.3 冠動脈狭窄を合併する患者

   脈拍数増加により狭心症を誘発する可能性がある。,,,

4. 9.1.4 糖尿病あるいは耐糖能異常を有する患者

   出血性有害事象が発現しやすい。

5. 9.1.5 持続して血圧が上昇している高血圧の患者（悪性高血圧等）

   遺伝的に著しく高い血圧が持続し脳卒中が発症するとされているSHR-SP（脳卒中易発症高血圧自然発症ラット）において、シロスタゾール0.3％混餌投与群は対照群に比較して生存期間の短縮が認められた（平均寿命：シロスタゾール群40.2週、対照群43.5週）。

腎機能が悪化するおそれがある。また、シロスタゾールの代謝物の血中濃度の上昇が報告されている。,

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   シロスタゾールの血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で異常胎児の増加³⁾並びに出生児の低体重及び死亡児の増加⁴⁾が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている⁵⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 うっ血性心不全（0.1％未満）、心筋梗塞、狭心症、心室頻拍（いずれも頻度不明）

   ,,

2. 11.1.2 出血（脳出血等の頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（0.1～5％未満）、眼底出血（0.1％未満）、肺出血、鼻出血（いずれも頻度不明））

   脳出血等の頭蓋内出血の初期症状として、頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺があらわれることがある。

3. 11.1.3 胃・十二指腸潰瘍（0.1～5％未満）

   出血を伴う胃・十二指腸潰瘍があらわれることがある。

4. 11.1.4 血小板減少、汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多を伴う間質性肺炎があらわれることがある。このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肝機能障害（0.1％未満）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、LDH等の上昇や黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 急性腎障害（頻度不明）

自動分包機を使用する場合には欠けることがあるため、カセットのセット位置等に配慮すること。

1. 14.2.1 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
2. 14.2.2 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。
3. 14.2.3 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 脳梗塞再発抑制効果を検討する試験において、本剤群に糖尿病の発症例及び悪化例が多くみられた（本剤群11/520例、プラセボ群1/523例）。
2. 15.1.2 シロスタゾール100mgとHMG-CoA還元酵素阻害薬ロバスタチン（国内未承認）80mgを併用投与したところ、ロバスタチン単独投与に比べてロバスタチンのAUCが64％増加したとの海外報告がある⁶⁾。

イヌを用いた13週間経口投与毒性試験⁷⁾及び52週間経口投与毒性試験⁸⁾において、高用量で左心室心内膜の肥厚及び冠状動脈病変が認められ、無毒性量はそれぞれ30mg/kg/day、12mg/kg/dayであった。ラット及びサルでは心臓の変化は認められなかった。1週間静脈内投与心臓毒性試験では、イヌに左心室心内膜、右心房心外膜及び冠状動脈の変化がみられ、サルでは軽度の左心室心内膜の出血性変化が認められた。他のPDE阻害剤や血管拡張剤においても動物に心臓毒性が認められており、特にイヌは発現しやすい動物種であると報告されている。

1. 16.1.1 健康成人男性にシロスタゾールOD錠100mgを空腹時単回経口投与した時の血漿中薬物動態パラメータを表16-1に示す⁹⁾。

   表16-1　シロスタゾールOD錠100mg単回投与時の薬物動態パラメータ

   	tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC60h （ng・hr/mL）
   水なし試験（n=20）	3.65±1.53	587.33±174.93	10.13±4.73	7,134±2,039
   水あり試験（n=18）	3.50±1.04	515.45±152.73	13.46±6.90	8,344±2,843
   水なしと水ありは別の被験者である。（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈水なしで服用〉

     シロスタゾールOD錠100mg「タカタ」とプレタールOD錠100mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（シロスタゾールとして100mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36及び48時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したシロスタゾールの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁰⁾。

     

     表16-2　薬物動態パラメータ（OD錠100mg、水なしで服用）

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUCt （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     シロスタゾールOD錠100mg「タカタ」	7394.3±2488.3	645.04±248.59	3.7±1.1	17.2±11.2
     プレタールOD錠100mg	7910.1±3565.6	665.99±338.15	3.8±1.1	20.2±11.3
     （Mean±S.D., n=20）

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈水で服用〉

     シロスタゾールOD錠100mg「タカタ」とプレタールOD錠100mgをクロスオーバー法により、健康成人男子20名にそれぞれ1錠（シロスタゾールとして100mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36及び48時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したシロスタゾールの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁰⁾。

     

     表16-3　薬物動態パラメータ（OD錠100mg、水で服用）

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUCt （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
     シロスタゾールOD錠100mg「タカタ」	7910.1±2142.2	619.94±176.36	3.9±1.3	18.9±18.2
     プレタールOD錠100mg	7410.7±1943.1	555.27±190.90	3.8±1.1	14.9±10.6
     （Mean±S.D., n=20、なおシロスタゾールOD錠100mg「タカタ」のt1/2はn＝19）

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ヒト血漿蛋白結合率は、シロスタゾールでは95％以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL）、活性代謝物OPC-13015及びOPC-13213はそれぞれ97.4%及び66%であった^5),11)。

健康成人男性にシロスタゾール100mgを経口投与した時、血漿中に活性代謝物としてシロスタゾールが脱水素化されたOPC-13015及び水酸化されたOPC-13213が検出された¹²⁾。
シロスタゾールは肝ミクロゾーム中のチトクロームP450のアイソザイムのうち主としてCYP3A4、次いでCYP2D6、CYP2C19により代謝される¹³⁾（in vitro）。

健康成人男性にシロスタゾール50mg^注）を経口投与した時、投与後72時間までに投与量の約30%が代謝物として尿中に排泄された¹²⁾。
注）本剤の承認された用量は1回100mgを1日2回である。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害被験者（クレアチニンクリアランス5～25mL/min）にシロスタゾール1日100mgを8日間連続経口投与した時、健康成人に比べシロスタゾールのC_maxは29％、AUCは39％減少したが、活性代謝物のOPC-13213のC_maxは173％、AUCは209％増加した。軽度（クレアチニンクリアランス50～89mL/min）及び中等度（クレアチニンクリアランス26～49mL/min）の被験者において差は認められなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者にシロスタゾール100mgを単回経口投与した時、血漿中濃度は健康成人と差は認められなかった（シロスタゾールのC_maxは7％減少し、AUCは8％増加した）¹⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ワルファリン

   シロスタゾール100mgとワルファリン25mgを併用投与したところ、シロスタゾールはR-、S-ワルファリンの代謝に影響を及ぼさなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 エリスロマイシン

   エリスロマイシン500mg（1日3回）を7日間前投与後、シロスタゾール100mgとエリスロマイシン500mg（1日3回）を併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのC_maxは47％、AUCは87％増加した¹⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ケトコナゾール

   シロスタゾール100mgとケトコナゾール400mg（経口剤：国内未発売）を併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのC_maxは94％、AUCは129％増加した¹⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ジルチアゼム塩酸塩

   シロスタゾール100mgとジルチアゼム塩酸塩180mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのC_maxは34％、AUCは44％増加した¹⁹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 グレープフルーツジュース

   シロスタゾール100mgとグレープフルーツジュース240mLを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのC_maxは46％、AUCは14％増加した¹⁸⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 オメプラゾール

   オメプラゾール40mgを1日1回7日間前投与後、シロスタゾール100mgとオメプラゾール40mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのC_maxは18％、AUCは26％増加した²⁰⁾（外国人データ）。

シロスタゾールOD錠50mg「タカタ」はシロスタゾールOD錠100mg「タカタ」と含量が異なる製剤として開発されたことから、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、シロスタゾールOD錠100mg「タカタ」と溶出挙動を比較したところ同等と判断され、両剤は生物学的に同等とみなされた²¹⁾。

• シロスタゾール錠の成績を以下に示す。
• 〈慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     慢性動脈閉塞症患者205例を対象に実施した二重盲検比較試験を含む臨床試験（100～200mg/日）^注）において、四肢の末梢血流障害による潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性症状に対する全般改善度は、改善以上66.1％（119/180例）、やや改善以上85.0％（153/180例）であった^22),23),24)。
     注）本剤の承認された用量は1回100mgを1日2回である。

• 〈脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     脳梗塞患者1,069例を対象に実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、シロスタゾール100mgを1日2回、最短1年（最長4年）投与した。脳梗塞の年間再発率はプラセボ5.75％（総観察期間（人×年）：973.7、脳梗塞再発例数：56）に対し、シロスタゾール3.43％（総観察期間（人×年）：873.8、脳梗塞再発例数：30）であり、シロスタゾールは脳梗塞再発のリスクを40.3％軽減させた。なお、二次評価項目である投薬期間における「理由を問わない死亡」では、シロスタゾール群及びプラセボ群の年間死亡率推定値は、それぞれ0.92％及び0.82％であり、年間死亡率の推定値に有意差は認められなかった。また、本試験において投薬期間中に狭心症を発症した症例は、プラセボ群（0/518例）に対しシロスタゾール群（6/516例）で多く認められた²⁵⁾。,,
     副作用発現頻度は520例中137例（26.3%）であった。主な副作用は、頭痛53例（10.2%）、動悸27例（5.2%）、頭重（感）12例（2.3%）、嘔気7例（1.3%）、食欲不振5例（1.0%）及び不眠（症）5例（1.0%）であった。

• シロスタゾール錠の成績を以下に示す。
• 〈脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制〉
  1. 17.2.1 国内製造販売後臨床試験

     脳梗塞患者（心原性脳塞栓症を除く）2,716例を対象に実施したアスピリン対照二重盲検比較市販後臨床試験において、シロスタゾール100mg1日2回又はアスピリン81mg1日1回を投与した。主要評価項目である脳卒中（脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血）の年間発症率は、アスピリン3.71％（総観察期間（人×年）：3,203.6、発症例数：119）に対し、シロスタゾール2.76％（総観察期間（人×年）：2,965.9、発症例数：82）であり、アスピリンに対するシロスタゾールの非劣性が検証された（アスピリンに対するシロスタゾールのハザード比：0.743（95%信頼区間：0.564～0.981）、非劣性の許容限界値はハザード比1.33）。副次的評価項目のアスピリンに対するシロスタゾールのハザード比は、脳梗塞の再発で0.880（95％信頼区間：0.645～1.200）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、TIA）の発症で0.898（95％信頼区間：0.675～1.194）、全死亡で1.072（95％信頼区間：0.497～2.313）、脳卒中（脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血）、TIA、狭心症、心筋梗塞、心不全又は入院を要する出血の発症で0.799（95％信頼区間：0.643～0.994）であった^26),27)。

1. 18.1.1 ウサギ血小板のセロトニン放出を抑制するが、アデノシンの血小板への取り込みには影響を与えない。また、トロンボキサンA₂による血小板凝集を抑制する²⁸⁾。
2. 18.1.2 血小板及び血管平滑筋PDE3（cGMP-inhibited phosphodiesterase）活性を選択的に阻害することにより^29),30)、抗血小板作用及び血管拡張作用を発揮する。
3. 18.1.3 ヒト血小板での血小板凝集抑制作用は培養ヒト血管内皮細胞³¹⁾又は、プロスタグランジンE₁³²⁾の存在下で増強する。
4. 18.1.4 イヌ血小板での血小板凝集抑制作用はプロスタグランジンⅠ₂或いはアデノシンの存在下で増強する³³⁾。

1. 18.2.1 ヒト血小板において、ADP、コラーゲン、アラキドン酸、アドレナリン、トロンビンによる血小板凝集を抑制した^34),35)。また、ずり応力によって誘発される血小板凝集を抑制した³²⁾（in vitro）。
2. 18.2.2 ヒト血小板において、ADP、アドレナリンによる血小板の一次凝集をも抑制し、また、凝集惹起物質により一旦凝集した血小板凝集塊を解離させた³⁴⁾（in vitro）。
3. 18.2.3 ヒト血小板において、トロンボキサンA₂産生を抑制した³¹⁾（in vitro）。
4. 18.2.4 ヒト血小板の血液凝固促進活性を抑制した³⁵⁾（in vitro）。
5. 18.2.5 ビーグル犬³⁴⁾及びブタ³⁶⁾への経口投与で、ADP、コラーゲンによる血小板凝集を抑制した。
6. 18.2.6 ラットへの連続経口投与で、ADPによる血小板凝集に対する抑制作用は減弱しなかった³⁷⁾。
7. 18.2.7 慢性動脈閉塞症患者及び脳梗塞患者への経口投与で、ADP、コラーゲン、アラキドン酸、アドレナリンによる血小板凝集を抑制した^38),39)。
8. 18.2.8 ヒトにおける血小板凝集抑制効果は投与後速やかに発現し、反復投与によってもその効果は減弱しなかった³⁹⁾。
9. 18.2.9 シロスタゾールの投与中止により、抑制された血小板凝集能はシロスタゾールの血漿中濃度の減衰とともに48時間後には投与前値に復し、リバウンド現象（凝集亢進）も認められなかった³⁹⁾。

1. 18.3.1 マウスにADP、コラーゲンを静脈内投与することにより誘発される肺塞栓致死を抑制した³⁴⁾。
2. 18.3.2 イヌの大腿動脈にラウリン酸ナトリウムを投与することにより誘発される血栓性後肢循環不全の進展を抑制した⁴⁰⁾。
3. 18.3.3 イヌの大腿動脈を人工血管で置換した際に、その部位に誘発される血栓性閉塞を抑制した⁴¹⁾。
4. 18.3.4 ブタの頸動脈での電気刺激により誘発される血栓形成を抑制した³⁶⁾。
5. 18.3.5 ウサギの内頸動脈にアラキドン酸を注入することにより出現する脳梗塞域を減少させた⁴²⁾。
6. 18.3.6 一過性脳虚血発作患者において発作回数の減少が認められた⁴³⁾。

1. 18.4.1 KCl、プロスタグランジンF_2αにより収縮させたイヌ摘出大腿動脈、中大脳動脈及び脳底動脈を弛緩させた⁴⁴⁾。
2. 18.4.2 麻酔イヌの大腿動脈、椎骨動脈、総頸動脈及び内頸動脈血流量を増加させた⁴⁵⁾。
3. 18.4.3 麻酔イヌ及び麻酔ネコの脳皮質血流量を増加させた⁴⁵⁾。
4. 18.4.4 無麻酔ラットの脳皮質あるいは視床下部の血流量を増加させた⁴⁶⁾。
5. 18.4.5 慢性動脈閉塞症患者において、足関節部、腓腹部の組織血流量を増加させることがプレチスモグラフィーにより認められた^47),48)。更に四肢の皮膚温度の上昇、皮膚血流量の増加がサーモグラフィーにより認められた⁴⁹⁾。
6. 18.4.6 虚血性脳血管障害患者において、脳血流量を増加させることがキセノン吸入法により認められた⁵⁰⁾。

1. 18.5.1 ヒトの培養血管平滑筋において血管平滑筋細胞の増殖を抑制した⁵¹⁾（in vitro）。
2. 18.5.2 ラット頸動脈内膜バルーン損傷後の内膜肥厚を抑制した⁵²⁾。

1. 18.6.1 ヒトの培養内皮細胞からのNO産生を促進した⁵³⁾（in vitro）。
2. 18.6.2 ヒトの培養内皮細胞の障害を抑制した^54),55),56)（in vitro）。
3. 18.6.3 ヒトの培養内皮細胞をホモシステインあるいはリポポリサッカライドにて刺激することによる乳酸脱水素酵素の漏出を抑制した⁵⁷⁾（in vitro）。