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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。¹⁾

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血小板減少（頻度不明）
2. 11.1.2 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全

   劇症肝炎（頻度不明）、著しいAST・ALTの上昇等を伴う肝機能障害（0.1％未満）、黄疸（頻度不明）、肝不全（頻度不明）があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤の投与により、黄褐色又は赤色の着色尿があらわれることがある。本剤及び代謝物の影響による。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人10例に50mgを食前30分に単回経口投与すると、血漿中濃度は1時間後に最高に達し、その濃度は3.9μg/mLである。血漿中半減期は1.8時間で、血漿中濃度は4時間後に0.37μg/mLとなる²⁾。

   

   表16-1 薬物動態パラメータ

   Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   1.05±0.16	3896±1132	6435±1018	1.844±0.387
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   エパルレスタット錠50mg「タカタ」とキネダック錠50mgをクロスオーバー法により、健康成人男子23名にそれぞれ1錠（エパルレスタットとして50mg）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6及び8時間に前腕静脈から採血した。液体クロマトグラフィーにより測定したエパルレスタットの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog0.8～log1.25の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

   

   表16-2 薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   エパルレスタット錠50mg「タカタ」	7.74±1.96	4.18±1.10	1.5±1.1	0.7±0.3
   キネダック錠50mg	7.49±2.60	4.26±1.38	1.7±1.1	0.7±0.2
   （Mean±S.D.,n=23）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ヒト血清に対する蛋白結合率は90.1％である（in vitro、平衡透析法）⁴⁾。

尿中主要代謝物はベンゼン環が水酸化を受けた一水酸化体及び二水酸化体の硫酸抱合体である⁴⁾。

1. 17.1.1 国内二重盲検比較試験

   二重盲検比較試験においてエパルレスタットの有用性が認められている。また、糖尿病性末梢神経障害に伴う自覚症状及び神経機能の改善度について対照群との間に有意の差が認められている⁵⁾。

2. 17.1.2 国内臨床試験

   二重盲検比較試験を含む臨床試験において、自覚症状の改善率は39.6％（99/250例）、機能試験改善率は27.9％（64/229例）、全般改善率は39.0％（98/251例）である^{5),6),7),8),9),10),11),12),13),14)}。

エパルレスタットはアルドース還元酵素を特異的に阻害し、神経内ソルビトールの蓄積を抑制することにより、糖尿病性末梢神経障害における自覚症状及び神経機能異常を改善する^15),16)。

1. 18.2.1 アルドース還元酵素阻害作用
   1. (1) ラットの坐骨神経、水晶体、網膜、ウサギ水晶体及びヒト胎盤より抽出したアルドース還元酵素に対して強い阻害作用が認められている。50％阻害濃度は1.0～3.9×10^-8Mである（in vitro）^16),17),18)。
   2. (2) アルドース還元酵素以外の糖代謝系酵素に対しては10^-5Mでほとんど阻害作用を示さない（in vitro）¹⁶⁾。
   3. (3) エパルレスタットの酵素阻害様式は偏拮抗阻害であり、また、その作用は可逆的である^16),17)。
2. 18.2.2 ソルビトール蓄積抑制作用
   1. (1) 糖尿病性神経障害患者にエパルレスタット150mg/日を4週間経口投与すると、赤血球内ソルビトール値の有意な低下が認められている^19),20)。
   2. (2) 高濃度グルコース存在下で、ラットの坐骨神経、赤血球、水晶体及びヒト赤血球内ソルビトールの蓄積を抑制する。50％抑制濃度は1.5～5×10^-6Mである（in vitro）^16),17)。
   3. (3) ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経内ソルビトールの蓄積を抑制する。^21),22)また、高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経、網膜及び赤血球内ソルビトール蓄積を抑制する²³⁾。
3. 18.2.3 運動神経伝導速度改善作用
   1. (1) ストレプトゾトシン糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度の低下を抑制²¹⁾あるいは改善する²²⁾。また、高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度を改善する²³⁾。
   2. (2) 自然発症糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度を改善する²⁴⁾。
4. 18.2.4 自律神経機能に対する作用
   1. (1) ストレプトゾトシン糖尿病ラットの副交感神経機能の指標である心電図R-R間隔変動の異常を抑制する²⁵⁾。
   2. (2) ストレプトゾトシン糖尿病ラットの交感神経機能の指標である心臓のノルエピネフリンのturn-overの低下を改善する²⁶⁾。
5. 18.2.5 神経の形態学的変化に対する作用
   1. (1) ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経の総有髄神経線維密度の低下を抑制する²⁵⁾。また、腓腹神経の髄鞘の厚さ、軸索面積及び軸索真円率の低下を抑制する²⁷⁾。
   2. (2) ストレプトゾトシン糖尿病ラットの軸索流の異常を改善する²⁸⁾。
6. 18.2.6 神経血流に対する作用

   ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経血管の血流を有意に改善し、虚血状態をあらわす坐骨神経内の乳酸含量の上昇を有意に抑制する²⁹⁾。

7. 18.2.7 神経ミオイノシトール含量に対する作用

   高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経ミオイノシトール含量の低下を抑制する^27),29)。