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1. 9.1.1 長期ステロイド療法を受けている患者

   本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。海外の市販後において、妊娠中に本剤を服用した患者から出生した新生児に先天性四肢奇形がみられたとの報告がある。これらの妊婦のほとんどは妊娠中、他の喘息治療薬も服用していた。本剤とこれらの事象の因果関係は明らかにされていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

• 〈気管支喘息〉
  1. 9.7.1 6歳以上の小児

  2. 9.7.2 1歳以上6歳未満の小児

  3. 9.7.3 低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児

     国内において、低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈アレルギー性鼻炎〉
  1. 9.7.4 国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 血管浮腫（頻度不明）
3. 11.1.3 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 血小板減少（頻度不明）

   初期症状として、紫斑、鼻出血、歯肉出血等の出血傾向があらわれることがある。

• 1. 14.1.1 食事の有無にかかわらず投与できる。
  2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 1. 14.1.3 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

プラセボ対照臨床試験41試験を対象に統合解析を行った結果、本剤投与群9,929例中1例において自殺念慮が認められたのに対して、プラセボ群7,780例において自殺念慮は認められなかった¹⁾。また、プラセボ対照臨床試験46試験を対象に統合解析を行った結果、行動変化に関連する事象（不眠、易刺激性等）が、本剤投与群11,673例中319例（2.73%）、プラセボ群8,827例中200例（2.27%）において認められたが、統計学的な有意差は認められなかった²⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを空腹時に単回経口投与したとき、モンテルカストの血漿中濃度は投与3.9時間後に最高値（C_max）526ng/mLに達し、消失半減期（t_1/2）4.6時間で消失した。C_max及び血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC_0-∞）は2～50mg^注2)の範囲で投与量に比例して増大した（表16-1）³⁾。

   表16-1　健康成人における薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   2	2.8±0.9	108±23.1	4.34±0.76	753±242
   10	3.9±1.5	526±138	4.57±0.39	3840±906
   50	3.6±1.2	2550±1250	4.63±0.41	19100±7910
   （平均±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを1日1回7日間反復経口投与したときのC_maxは1日目が580±136ng/mL、7日目が660±124ng/mLであったが、投与7日目のAUC_0-24hrは投与1日目のAUC_0-∞と一致しており、連続投与による蓄積性は認められなかった³⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   1. (1) モンテルカストOD錠10mg「タカタ」
      • 〈水なしで服用〉

        モンテルカストOD錠10mg「タカタ」とシングレア錠10mgをクロスオーバー法により、健康成人男子52名にそれぞれ1錠（モンテルカストとして10mg）を空腹時に、モンテルカストOD錠10mg「タカタ」は1錠を舌の上で溶かし唾液とともに1分以内に服用させ、シングレア錠10mgは1錠を水150mLとともに単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、10、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したモンテルカストの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

        

        表16-2　薬物動態パラメータ（OD錠10mg、水なしで服用）

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
        モンテルカストOD錠10mg「タカタ」	4321.68±1189.85	571.56±123.63	3.00±1.05	5.34±0.79
        シングレア錠10mg	4150.19±1209.83	490.96±130.81	3.91±1.31	5.33±0.83
        （Mean±S.D.,n=52）

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

      • 〈水で服用〉

        モンテルカストOD錠10mg「タカタ」とシングレア錠10mgをクロスオーバー法により、健康成人男子24名にそれぞれ1錠（モンテルカストとして10mg）を空腹時に水で単回経口投与し、投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、10、12及び24時間に前腕静脈から採血した。LC/MSにより測定したモンテルカストの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて90％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.80）～log（1.25）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

        

        表16-3　薬物動態パラメータ（OD錠10mg、水で服用）

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
        モンテルカストOD錠10mg「タカタ」	4024.24±1109.01	531.08±129.04	3.08±1.27	5.30±0.60
        シングレア錠10mg	3866.27±997.60	496.90±115.67	3.40±1.16	5.15±0.75
        （Mean±S.D.,n=24）

        血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを食後投与したとき、空腹時に比べてAUC_0-∞は3420±598ng・hr/mLから4240±1120ng・hr/mLに24%増加した。最高血漿中濃度到達時間（T_max）（空腹時：4.0±1.1時間、食後：4.4±1.8時間）及びt_1/2（空腹時：4.31±0.58時間、食後：4.30±0.35時間）には差がなかった³⁾。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人における生物学的利用率は、58～67%であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   モンテルカストのヒト血漿蛋白との結合率は99.6%であった。モンテルカストは生理的な濃度のアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白質の両方に99%以上結合した⁷⁾（in vitro）。

ヒトにおけるモンテルカストの主要代謝物は側鎖メチル基の水酸化体及びベンジル位メチレン基の水酸化体であった。これら代謝物の生成にはそれぞれチトクロームP450（CYP）の分子種であるCYP2C8/2C9及び3A4が関与しており、CYP2C8がモンテルカストの主要代謝酵素であった。
更に側鎖メチル基の水酸化体はカルボン酸体まで酸化的代謝を受けることが確認されている。In vitro試験により治療時の血漿中濃度では、モンテルカストはCYP3A4、2C9、1A2、2A6、2C19又は2D6を阻害しないことが示された^{8),9),10),11)}。
また、in vitro試験によりモンテルカストはCYP2C8を阻害することが示されたが、in vivoにおいてはモンテルカストは主にCYP2C8で代謝される代表的な薬剤であるロシグリタゾンとの臨床薬物相互作用試験で、CYP2C8を阻害しないことが示された¹²⁾（外国人データ）。したがって、モンテルカストはCYP2C8で代謝される薬剤（パクリタキセル等）の代謝に影響を及ぼさないと考えられる。

1. 16.5.1 健康成人にモンテルカストカプセル剤400mg^注2)を単回経口投与したとき尿中に未変化体は検出されなかった³⁾。
2. 16.5.2 健康成人に¹⁴C標識モンテルカストカプセル剤102mg^注2)を単回経口投与した後5日間の糞中及び尿中放射能排泄率はそれぞれ約86%及び0.1%であった¹³⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度から中等度の肝機能障害のある肝硬変患者にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを単回経口投与したとき、4.0時間後にC_max313ng/mLに達し、t_1/28.6時間で消失した。t_1/2は健康成人の4.7時間に比べて遅くなり、AUC_0-∞は2248.7±812.1ng・hr/mLから3167.2±1300.5ng・hr/mLに41%増加した¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 高齢者

   健康高齢者（65歳～73歳）にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを単回経口投与したとき、2.8時間後にC_max495ng/mLに達し、t_1/26.6時間で消失した。高齢者のAUC_0-∞（3423.2±1344.7ng・hr/mL）は健康非高齢者（20歳～48歳）のAUC_0-∞（3624.0±1257.8ng・hr/mL）と比較して有意差はなかった^15),16)（外国人データ）。

1. 16.7.1 フェノバルビタール

   健康成人にフェノバルビタール100mg（14日間反復）を経口投与したとき、モンテルカスト10mg（単回）を経口投与により併用するとモンテルカストのAUC_0-∞は約40%減少した¹⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 テオフィリン

   健康成人にモンテルカストカプセル剤を高用量（200mg^注2)を1日1回6週間反復あるいは1日3回8日間反復）で経口投与し、テオフィリンの経口投与（250mg単回）あるいは静脈内投与（5mg/kg単回）を併用したとき、血漿中テオフィリン濃度の低下が認められたが、モンテルカストフィルムコーティング錠10mg（10日間反復）の経口投与とテオフィリン5mg/kg（単回）の静脈内投与の併用では血漿中テオフィリン濃度の変化は認められなかった¹⁸⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 プレドニゾン、プレドニゾロン

   健康成人にモンテルカスト200mg^注2)（6週間反復）とプレドニゾロン20mg（単回）を静脈内投与により併用したとき、プレドニゾン及びプレドニゾロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった¹⁹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg）

   健康成人にモンテルカスト100mg^注2)（8日間反復）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg）を経口投与により併用したとき、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった²⁰⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

   健康成人にモンテルカスト10mg（7日間反復）とジゴキシン0.5mg（単回）を経口投与により併用したとき、免疫反応性ジゴキシンの薬物動態は影響を受けなかった²¹⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ワルファリン

   健康成人にモンテルカスト10mg（7日間反復）とワルファリン30mg（単回）を経口投与により併用したとき、ワルファリンの血漿中総薬物濃度は影響を受けなかった。また、プロトロンビン時間への影響もなかった²²⁾（外国人データ）。
   
   

   注2) 成人の気管支喘息における承認用量は1回10mgである。
   成人のアレルギー性鼻炎における承認用量は1回5～10mgである。

• 〈気管支喘息〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     二重盲検比較試験を含む成人気管支喘息患者を対象とした臨床試験におけるモンテルカストフィルムコーティング錠10mg群の最終全般改善度の有効率は55.6%（145/261例）であった²³⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

     気管支喘息患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験におけるモンテルカストフィルムコーティング錠10mg群の最終全般改善度の有効率は58.5%（83/142例）であり、プランルカスト水和物450mg群［46.0%（63/137例）］に対する非劣性が検証された（非劣性マージンΔ=10%）^24),25)。
     副作用発現率は11.0%（20/182例）であり、主な副作用は胸やけ3例（1.6%）、眼瞼浮腫、胃痛、胃不快感、食欲不振、嘔気、下痢が各2例（1.1%）であった。また臨床検査値異常変動は8.8%（16/182例）であり、主な臨床検査値異常変動はALT上昇2.3%（4/178例）、尿潜血1.9%（3/156例）であった²⁵⁾。

• 〈アレルギー性鼻炎〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅱ相至適用量設定試験

     季節性アレルギー性鼻炎患者における第Ⅱ相至適用量設定試験（約900例）の結果、総合鼻症状点数［日中鼻症状点数^注3)と夜間鼻症状点数^注4)の平均（治療期2週間の平均）］のベースラインからの変化量の最小二乗平均（LS mean）は、モンテルカストフィルムコーティング錠5mg群で-0.47点、10mg群で-0.47点であり、プラセボ群（-0.37点）と比較して有意に改善した^26),27)。
     副作用発現率は、5mg群で4.7%（15/318例）、10mg群で4.2%（13/310例）であった。主な副作用は、5mg群で1%以上発現した副作用はなく、10mg群で口渇4例（1.3%）、頭痛、傾眠が各3例（1.0%）であった。また臨床検査値異常変動の副作用発現率は、5mg群で1.9%（6/318例）、10mg群で5.8%（18/310例）であった。主な臨床検査値異常の副作用は、5mg群で1%以上発現した臨床検査値異常はなく、10mg群で尿潜血陽性、尿中蛋白陽性が各4例（1.3%）、血中ビリルビン増加、血中トリグリセリド増加が各3例（1.0%）であった²⁷⁾。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

     季節性アレルギー性鼻炎患者における第Ⅲ相二重盲検比較試験（約1,400例）の結果、総合鼻症状点数［日中鼻症状点数^注3)と夜間鼻症状点数^注4)の平均（治療期2週間の平均）］のベースラインからの変化量のLS meanは、モンテルカストフィルムコーティング錠5mg群で-0.19点、10mg群で-0.19点であり、プランルカスト水和物450mg群（-0.20点）に対する非劣性が検証された（非劣性マージンΔ=0.085点）^28),29)。
     副作用発現率は、5mg群で4.8%（22/462例）、10mg群で4.2%（19/457例）であった。主な副作用は、5mg群で口渇6例（1.3%）、傾眠5例（1.1%）であり、10mg群で傾眠5例（1.1%）であった。また臨床検査値異常変動の副作用発現率は、5mg群で2.4%（11/459例）、10mg群で2.0%（9/456例）であった。5mg群、10mg群のいずれにおいても1%以上発現した臨床検査値異常の副作用はなかった²⁹⁾。
     
     

     注3) 鼻閉、鼻汁、くしゃみ発作の症状点数を集計
     注4) 鼻閉、入眠困難度、夜間覚醒度の症状点数を集計

• 〈気管支喘息〉
  1. 18.1.1 モンテルカストは、システイニルロイコトリエン　タイプ1受容体（Cys LT1受容体）に選択的に結合し、炎症惹起メディエーターであるLTD₄やLTE₄による病態生理学的作用（気管支収縮、血管透過性の亢進、及び粘液分泌促進）を抑制する。この作用機序に基づき、モンテルカストは抗喘息作用として、喘息性炎症の種々の因子を改善する³⁰⁾。
• 〈アレルギー性鼻炎〉
  1. 18.1.2 アレルギー性鼻炎では、抗原曝露後に、即時相及び遅発相のいずれにおいてもシステイニルロイコトリエンが鼻粘膜から放出される。その放出はアレルギー性鼻炎の症状発現と関連がある。また、システイニルロイコトリエンの鼻腔内投与は鼻腔通気抵抗を上昇させ、鼻閉症状を増悪させることが示されている。モンテルカストはロイコトリエン受容体の作用を遮断することにより、アレルギー性鼻炎症状の緩和に重要な役割を果たすことが示唆されている³¹⁾。

受容体結合試験（モルモット肺細胞膜、U937細胞膜及びTHP-1細胞膜）で、LTD₄の受容体結合を強力に阻害し、その作用は血液成分による影響を受けなかった。LTC₄及びLTB₄に対する受容体拮抗作用は弱かった³²⁾。

モルモット摘出気管におけるLTD₄の収縮を競合的に阻害した。また、モルモット及びリスザルにおいてLTD₄誘発気管支収縮反応に対して強力かつ持続的な阻害作用を示した。一方、モンテルカストは、LTC₄（LTC₄の代謝を阻害した条件下）による摘出組織の収縮を阻害しなかった。また、モルモットを用いたヒスタミン、アラキドン酸、セロトニン及びアセチルコリン誘発の気管支収縮をほとんど阻害しなかった³²⁾。

感作した近交系喘息ラット、モルモット及びリスザルの抗原誘発による気管支収縮反応を静脈内投与及び経口投与で抑制した^32),33)。海外の臨床試験において、抗原投与による即時型及び遅発型気管支収縮をそれぞれ75%、57%抑制した³⁴⁾。

感作リスザルの抗原誘発による即時型及び遅発型気管支収縮反応を経口投与で抑制した³²⁾。

感作モルモットの卵アルブミンによるアナフィラキシーショックを部分的に抑制した³⁵⁾。

感作モルモットを用い、卵アルブミン吸入で誘発される鼻腔通気抵抗の上昇（鼻閉）に対し、モンテルカスト1及び3mg/kg（腹腔内投与）は、それぞれ55%、85%の抑制効果を示した³⁶⁾。

軽症から中等症の慢性気管支喘息患者において、1秒量及び最大呼気流量を改善した³⁷⁾。

軽症から中等症の慢性気管支喘息患者において、喀痰中の好酸球比率をプラセボに比べて有意に低下させた。同様に成人、小児患者における末梢血好酸球比率も有意に低下させた^{37),38),39),40)}。