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1. 9.1.1 呼吸不全を有する患者

   本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備し、救急蘇生の対応が可能な状況下でのみ、本剤を投与すること。本剤投与により呼吸のさらなる抑制や急激な血圧低下等を引き起こすおそれがある。,

2. 9.1.2 呼吸機能障害（呼吸不全を除く）、睡眠時無呼吸症候群を有する患者

   必要時に救急蘇生のための医療機器等の使用が可能な状況下でのみ本剤を投与すること。本剤投与により呼吸状態が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 心不全を有する患者

   本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備し、救急蘇生の対応が可能な状況下でのみ、本剤を投与すること。本剤投与により呼吸のさらなる抑制や急激な血圧低下等を引き起こすおそれがある。

4. 9.1.4 心疾患を有する患者（心不全を有する患者を除く）

   本剤のクリアランスが低下し、中枢神経系への作用が増強又は遷延するおそれがある。

5. 9.1.5 衰弱患者

   低用量の投与を考慮すること。中枢神経系への作用が増強又は遷延するおそれがある。

6. 9.1.6 アルコール又は薬物乱用の既往を有する患者
7. 9.1.7 重症の水分又は電解質障害のある急性期患者

   十分な補液・輸液が行われるまで本剤の投与を行わないこと。脱水等により体液が不足している患者では、血圧低下を来すおそれがある。

8. 9.1.8 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.2.1 慢性腎不全を有する患者

   本剤の排泄が遅延し、中枢神経系への作用が増強又は遷延するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備し、救急蘇生の対応が可能な状況下でのみ、本剤を投与すること。本剤の代謝が遅延し、中枢神経系への作用が増強又は遷延して呼吸の抑制や急激な血圧低下等を引き起こすおそれがある。

2. 9.3.2 中等度又は軽度の肝機能障害患者

   本剤の代謝が遅延し、中枢神経系への作用が増強又は遷延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

(1) 妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受け、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。

(2)妊娠末期の妊婦へ投与又は分娩中の患者に高用量を投与したとき、胎児に心拍数の不整、新生児に低血圧、哺乳困難、低体温、呼吸抑制があらわれたとの報告がある。なお、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。

(3) 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行が報告されている。また、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことが他のベンゾジアゼピン系化合物で報告されており、黄疸を増強する可能性がある。

1. 9.7.1 0～3ヵ月の乳幼児を対象とした試験は実施していない。
2. 9.7.2 3～6ヵ月の乳幼児に本剤を投与した場合に遅発性の呼吸抑制があらわれるおそれがある。,
3. 9.7.3 小児等において、激越、不随意運動（強直性／間代性痙攣、筋振戦を含む）、運動亢進、敵意、激しい怒り、攻撃性、発作性興奮、暴行などの逆説反応が起こりやすいとの報告がある。

1. 11.1.1 呼吸抑制（4.0%）

   無呼吸、呼吸困難、呼吸停止等があらわれるおそれがある。,,, , ,,,

1. 14.1.1 本剤は1回投与分の規定量を充填した頬粘膜投与用のプレフィルドシリンジであり、その他の投与経路には用いないこと。
2. 14.1.2 本剤は注射剤ではないため、針、静脈内投与用チューブ又はその他の非経口投与用器具をシリンジに装着しないこと。
3. 14.1.3 本剤の偶発的な吸引を避けるため、咽頭気管へ挿入しないこと。
4. 14.1.4 誤飲・誤嚥を避けるため、本剤投与前にシリンジキャップを外し、確実に2つのキャップ（赤色キャップとその内側の白色キャップ）が外れていることを確認すること。
5. 14.1.5 使用済みのシリンジは再使用せず、安全に廃棄すること。

シリンジはプラスチックチューブに封入された状態でプラスチックチューブのふた側を上向きにして立てて保管するよう指導すること。

けいれん性てんかん重積状態の日本人小児患者（16例）に本剤2.5～10mg（年齢区分別用量）を単回で頬粘膜投与したときの母集団薬物動態解析の結果、血漿中ミダゾラムの個別推定値の最高血漿中濃度（C_max）の平均値（標準偏差）は78.0（16.4）ng/mL、AUC_∞の平均値（標準偏差）は5847（2599）ng∙min/mLであった²⁾。

健康成人（8例）にミダゾラム5mgを頬粘膜投与した試験³⁾及び小児マラリア重症患者（8例）にミダゾラム0.3mg/kgを頬粘膜投与した試験⁴⁾では、ミダゾラムは速やかに吸収され、小児患者では30分以内に最高血漿中濃度に達した。健康成人にミダゾラム5mgを頬粘膜投与時の絶対的バイオアベイラビリティは、74.5%であった³⁾。小児マラリア重症患者にミダゾラム0.3mg/kgを頬粘膜投与（8例）したときのAUC_∞の平均値は、静脈内投与（12例）の87%であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   小児患者（50例）にミダゾラム約0.2mg/kgを頬粘膜投与したとき、母集団薬物動態解析によるミダゾラムの中央コンパートメント分布容積の母集団平均値は49.0L/5歳と推定された⁵⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   ミダゾラムの血漿蛋白結合率は約96%であった⁶⁾（外国人データ）。

ミダゾラムはCYP3A4/5（新生児ではCYP3A7）によって水酸化され^7),8),9)、グルクロン酸抱合を経て尿中に排泄される。1-OH-ミダゾラムは薬理活性物質であり、ミダゾラムの代謝物の50～70%を占める^8),10),11)。小児患者（50例）にミダゾラム約0.2mg/kgを頬粘膜投与したときの1-OH-ミダゾラム／ミダゾラムのAUC_∞比の平均値は、年齢区分別（3ヵ月齢以上1歳未満、1歳以上5歳未満、5歳以上10歳未満、10歳以上18歳未満）で0.40～0.85であった⁵⁾（外国人データ）。

小児患者（50例）にミダゾラム約0.2mg/kgを頬粘膜投与したときの薬物動態データを用いて構築した母集団薬物動態モデルにおいて、血漿中ミダゾラムの消失半減期（t_1/2）の平均値は、年齢区分別（3ヵ月齢以上1歳未満、1歳以上5歳未満、5歳以上10歳未満、10歳以上18歳未満）で2.42～4.08時間であった⁵⁾ 。
未変化体として尿中への排泄は1%未満であった⁹⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 心不全患者

   成人のうっ血性心不全患者（6例）にミダゾラム3.75mgを静脈内投与及び7.5mgを経口投与したとき、t_1/2は健康成人よりも延長し（4～4.5時間 vs 3時間未満）、全身クリアランスは低下した（376 vs 551mL/分）。経口投与後のC_maxは高かったが（76 vs 42ng/mL）、t_maxに変化はみられなかった¹²⁾（外国人データ）。,

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   成人の慢性腎不全患者（15例）にミダゾラム0.2mg/kgを静脈内ボーラス投与したとき、慢性腎不全患者の非結合型薬物の総クリアランス及び分布容積には健康成人との差がみられなかった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   成人の慢性肝疾患（肝硬変）患者（7名）にミダゾラム7.5mgを静脈内投与したとき、健康成人と比較して、血漿中ミダゾラムのクリアランスは低下し（3.34 vs 5.63mL/分/kg）、t_1/2は延長した（7.36 vs 3.80時間）¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（医療機関内投与）

   けいれん性てんかん重積状態を有する修正在胎52週以上18歳未満かつ体重5kg超の日本人小児患者（25例、体重範囲6.2～28.4kg）を対象に、本剤2.5～10mg（年齢区分別用量）を単回で頬粘膜投与したとき、主要有効性評価項目である奏効率〔目に見える発作が本剤単回投与後10分以内に消失し、かつ目に見える発作が単回投与後30分間認められなかった被験者の割合（%）〕は、80.0%（20/25例、95%信頼区間：[64.3, 95.7]%）であり、Wald検定を用いて奏効率と事前に設定した閾値奏効率30%を比較したときの差は有意であった（p<0.001）²⁾。
   副作用発現頻度は12.0%（3/25例）であり、下痢4.0%（1/25例）、鎮静4.0%（1/25例）及び呼吸抑制4.0%（1/25例）であった²⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（医療機関外投与）

   国内第Ⅲ相臨床試験（医療機関内投与）を完了した患者のうち、2例（年齢5.6歳及び6.3歳、体重14.8kg及び19.2kg）を対象に、保護者又はそれに代わる適切な者により本剤7.5mgを頬粘膜投与したとき、いずれも治療は奏効した¹⁵⁾ 。
   副作用は傾眠1例、悪心及び嘔吐1例であった（データカットオフ日：2019年8月31日）¹⁵⁾ 。

脳内における重要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）は、神経細胞のシナプス後膜上のGABA_A受容体に結合すると、クロルイオンチャネルが開口し、神経細胞の興奮性が低下する。ミダゾラムはGABA_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、GABA_A受容体とGABAの親和性を増加させ、GABAの抑制性神経伝達物質としての作用を亢進すると考えられている^{,16),17),18)19)} 。

マウスの扁桃核内カイニン酸誘発てんかん重積発作モデルにミダゾラムを腹腔内投与した結果、脳波のてんかん波形様活動低下が認められた²⁰⁾ 。ラットのペンチレンテトラゾール誘発性発作モデルにおいて、ミダゾラムの静脈内投与は血漿中濃度依存的な発作抑制作用を示した²¹⁾ 。ラットの直接電気皮質刺激発作モデルにおいて、ミダゾラムの静脈内投与により抗けいれん活性の増加が示された²²⁾ 。