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1. 9.1.1 低体重の患者

   患者の状態を観察し、低用量での投与も考慮すること。本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、副作用の発現が多く認められている。

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者

   投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）のある患者

   低用量での投与も考慮すること。本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ウサギ）において、本剤とレボドパ/カルビドパを併用投与した場合、本剤の最大臨床用量（ラサギリンとして1mg/日）における曝露量（AUC）の約8倍を超える曝露量で、着床後胚死亡率の増加が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。また、動物試験（ラット）でプロラクチン分泌の阻害が認められた。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察し、低用量での投与も考慮すること。副作用の発現が多く認められており、また、一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 起立性低血圧（2.4%）

   パーキンソン病患者では運動機能障害による転倒のリスクが高く、起立性低血圧があらわれた場合には、転倒により骨折又は外傷に至るおそれがある。

2. 11.1.2 傾眠（1.4%）、突発的睡眠（0.4%）

   日中に傾眠があらわれることがあり、さらに前兆のない突発的睡眠があらわれることもある。

3. 11.1.3 幻覚（2.7%）

   幻覚、幻視、せん妄、幻聴、錯覚、失見当識等の精神症状があらわれることがある。

4. 11.1.4 衝動制御障害（0.1%）

   病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、ミオクロヌス、発汗、頻脈等のセロトニン症候群が疑われる症状が認められた場合には、投与を中止し、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 悪性症候群（頻度不明）

   急激な減量又は中止により、無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合がある。また、本症発現時には白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることもある。このような症状が認められた場合には、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外臨床試験において悪性黒色腫が報告された。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にラサギリンとして1mg及び0.5mg（各8例）を単回投与した時のラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   薬物動態学的パラメータ

   投与量	Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	AUC∞ （h・pg/mL）	T1/2 （h）
   1mg	7431（3122）	0.500	4743（1651）	1.830（0.486）
   0.5mg	3196（956）	0.330	1999（395）	1.260（0.376）
   平均値（標準偏差）、ただしTmaxは中央値

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にラサギリンとして1mg及び0.5mg（各8例）を1日1回10日間反復投与した時のラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   薬物動態学的パラメータ

   投与量	Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	AUCτ （h・pg/mL）	T1/2 （h）
   1mg	9846（4400）	0.500	11867（5062）	5.850（2.265）
   0.5mg	3950（1167）	0.420	4105（1872）	3.710（2.161）
   平均値（標準偏差）、ただしTmaxは中央値

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   ラサギリンとして2mg^注）を単回経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは約35%であった²⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人（18例）にラサギリンとして2mg^注）を単回経口投与した時のバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響を検討した。空腹時投与と比較して、ラサギリンのC_maxの平均値は食後投与で約60%の低下が認められ、AUC_last及びAUC_∞の平均値は食後投与でそれぞれ約23%及び約22%の低下が認められた³⁾（外国人データ）。

¹⁴C-ラサギリン塩酸塩をin vitroでヒト血漿に添加し、限外ろ過法により蛋白結合率を評価した。¹⁴C-ラサギリンのヒト血漿蛋白結合率は0.83、8.26及び82.6ng/mLの濃度において、男性で90.4〜93.7%、女性で88.6〜92.8%であった⁴⁾。
健康成人（14例）にラサギリンとして2mg^注）を単回静脈内投与した時のラサギリンの定常状態における分布容積は86.7±39.0L（平均値±標準偏差）であった²⁾（外国人データ）。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、ラサギリンの代謝に主に関与するCYP分子種はCYP1A2であることが示唆された⁴⁾。
ラサギリンの主な消失経路は酸化的代謝又は抱合であると考えられる⁴⁾。

健康成人（2例）に¹⁴C-ラサギリン2mg^注）を単回投与した時、38日間の採取期間を通じて、尿中に投与放射能の62.6%、糞便中に投与放射能の21.8%が排泄された。また、尿中に未変化体はほとんど認められなかった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 低体重の患者

   パーキンソン病患者（352例）にラサギリンとして1、2mg^注）及びプラセボを1日1回52週間（プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg）投与した時の母集団薬物動態解析の結果、ラサギリンの定常状態におけるCL/Fの低下は体重低下と関連した。解析対象集団の中で最も体重が軽かった42.3kgの患者で予測される定常状態におけるCL/Fは70kgの患者よりも約30%低いと推定された⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 高齢者

   パーキンソン病患者（352例）にラサギリンとして1、2mg^注）及びプラセボを1日1回52週間（プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg）投与した時の母集団薬物動態解析の結果、ラサギリンの定常状態におけるCL/Fの低下は年齢増加と関連した。79歳の患者で予測される定常状態におけるCL/Fは60歳の患者よりも約11%低く、32歳の患者よりも約30%低いと推定された⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 腎機能障害患者

   中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30〜49mL/min）（12例）にラサギリンとして1mgを1日1回8日間反復投与した時、ラサギリンのAUC_τ及びC_maxは健康成人と比較しそれぞれ92.6%及び79.0%であった⁷⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 肝機能障害患者

   軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）（8例）にラサギリンとして1mgを投与した時、ラサギリンのAUC_last及びC_maxは健康成人と比較し、単回投与時でそれぞれ134.7%及び115.0%、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ180.2%及び138.1%であった。中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）（8例）にラサギリンとして1mgを投与した時、ラサギリンのAUC_last及びC_maxは健康成人と比較し、単回投与時でそれぞれ217.8%及び196.1%、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ668.2%及び183.2%であった⁸⁾（外国人データ）。,,

1. 16.7.1 レボドパ/カルビドパ

   パーキンソン病患者（21例）にレボドパ/カルビドパ併用投与下でラサギリンとして1mgを1日1回反復投与した時、ラサギリンとして1mgを単独投与した時と比較して、ラサギリンの定常状態におけるC_max及びAUC_τはそれぞれ107.8%及び106.2%であった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 シプロフロキサシン

   健康成人（13例）を対象にシプロフロキサシン500mg（CYP1A2阻害薬）がラサギリンとして2mg^注）を1日1回反復投与した時の薬物動態に及ぼす影響を評価した。シプロフロキサシンと併用投与した時、ラサギリン単独投与時と比較して、定常状態時のラサギリンのAUC_τ及びC_maxはそれぞれ197.5%及び98.2%であった¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 テオフィリン

   健康成人（18例）を対象にテオフィリン（1回250〜500mgを1日2回反復投与、CYP1A2基質）とラサギリン（1mgを1日1回反復投与）を併用投与した時の薬物相互作用を評価した。テオフィリンの薬物動態はラサギリンによる影響を受けなかった。同様にラサギリンの薬物動態はテオフィリンによる影響を受けなかった¹¹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 チラミン

   健康成人にセレギリン5mgを1日2回14日間投与した時（15例）と、ラサギリンとして1、2、4、6mg^注）を1日1回14日間（2mgのみ1日1回14日間又は30日間）投与した時（各15、27、17、12例）のチラミン（12.5〜800mg）感受性を比較した。ラサギリンとして1mgを投与した時とセレギリン5mgを1日2回投与した時とでチラミンに対する感受性は同様であった。また、ラサギリンとして2mgを1日1回30日間投与した時のチラミンに対する感受性はラサギリンとして2mgを1日1回14日間投与した時と比較して低く、ラサギリンのチラミン感受性に対する影響は投与2週間以内に定常状態に達することが示唆された。本剤群のチラミンに対する感受性は、用量に応じて増加する傾向がみられた¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.8.1 喫煙の影響

   パーキンソン病患者（352例）に本剤1、2mg^注）又はプラセボ錠を1日1回52週間（プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg）投与した母集団薬物動態解析の結果、喫煙者におけるラサギリンの定常状態におけるCL/Fは非喫煙者及び元喫煙者と比較して39.1%高いと推定された⁶⁾（外国人データ）。

注）本剤の国内承認用量は1日1回1mgである。

1. 17.1.1 レボドパ含有製剤非併用
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      レボドパ含有製剤非併用のパーキンソン病患者を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、治療期26週（LOCF）におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアの観察期終了時からの変化量について、プラセボ群と比較して本剤1mg群で統計学的に有意な改善がみられた（p＜0.0001、治療期26週（LOCF）におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアの観察期終了時からの変化量を応答、投与群及び観察期終了時におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアを因子とした共分散分析モデル）¹³⁾。

      治療期26週（LOCF）及び観察期終了時におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコア

      投与群	観察期終了時	治療期26週（LOCF）
      本剤1mg群 n=117	34.4 （16.95） n=117	29.0 （16.81） n=115
      プラセボ群 n=126	33.8 （14.43） n=126	35.6 （16.99） n=125

      治療期26週（LOCF）におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアの観察期終了時からの変化量（主要評価項目）

      投与群	治療期26週 （LOCF）−観察期終了時	プラセボ群との投与群間差注）
      		点推定値	両側95%信頼区間 ［下限, 上限］	p値
      本剤1mg群 n=117	-4.52 （0.784）	-6.39	［-8.530, -4.250］	＜0.0001
      プラセボ群 n=126	1.87 （0.752）	―	―	―
      LOCF：Last observation carried forward MDS-UPDRS：Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale（Part II：日常生活で経験する運動症状の側面, Part III：運動症状の調査） n：投与群（解析対象集団の例数）、観察期終了時及び治療期26週（LOCF）は各時点の解析対象例数 合計スコアは平均値（標準偏差）、合計スコアの観察期終了時からの変化量は調整済み平均値（標準誤差） 注）治療期26週（LOCF）におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアの観察期終了時からの変化量を応答、投与群及び観察期終了時におけるMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアを因子とした共分散分析モデルに基づく

      副作用発現頻度は、39.3%（46/117例）であり、主な副作用は、鼻咽頭炎4.3%（5/117例）、湿疹4.3%（5/117例）であった¹³⁾。

   2. (2) 国内第Ⅲ相試験（継続長期投与試験）

      無作為化二重盲検比較試験完了後の継続長期投与試験において、本剤1mg群（二重盲検比較試験で本剤1mg群に割り付けられ、継続長期投与試験でも引き続き本剤1mgが投与された群）のMDS-UPDRS Part II＋Part III合計スコアの観察期終了時からの変化量（平均値（標準偏差））は、初回評価時点である治療期6週で-2.9（5.78）（115例）、52週（LOCF）で-2.8（9.62）（115例）であり、長期投与時も効果が持続した¹⁴⁾。
      副作用発現頻度は、49.6%（58/117例）であり、主な副作用は、鼻咽頭炎6.8%（8/117例）、頭痛5.1%（6/117例）、湿疹4.3%（5/117例）であった¹⁴⁾。

2. 17.1.2 レボドパ含有製剤併用
   1. (1) 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      Wearing off現象を伴うレボドパ含有製剤併用のパーキンソン病患者を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、治療期における1日あたりの平均オフ時間の観察期終了時からの変化量について、プラセボ群と比較して本剤1mg群及び0.5mg群でそれぞれ統計学的に有意な短縮がみられた（p=0.0006及びp=0.0140、治療期における1日あたりの平均オフ時間の観察期終了時からの変化量を応答、投与群及び観察期終了時における1日あたりの平均オフ時間を因子とした共分散分析モデル（対比係数は、投与群（プラセボ群、本剤0.5、1mg群）に対してそれぞれ（-1, 0, 1）及び（-1, 1, 0）とした）、第一種の過誤確率を抑制するため、閉検定手順により、高用量から順に各本剤群とプラセボ群の比較を行った）¹⁵⁾。

      治療期及び観察期終了時における1日あたりの平均オフ時間

      投与群	観察期終了時 （時間）	治療期 （時間）
      本剤1mg群 n=129	6.12 （2.430） n=129	4.82 （2.496） n=122
      本剤0.5mg群 n=133	6.33 （2.562） n=133	5.20 （2.627） n=126
      プラセボ群 n=141	6.05 （2.278） n=141	5.55 （2.771） n=138

      治療期における1日あたりの平均オフ時間の観察期終了時からの変化量（主要評価項目）

      投与群	治療期− 観察期終了時 （時間）	プラセボ群との投与群間差注）
      		点推定値	両側95%信頼区間 ［下限, 上限］	p値
      本剤1mg群 n=129	-1.35 （0.177）	-0.84	［-1.320, -0.364］	0.0006
      本剤0.5mg群 n=133	-1.11 （0.174）	-0.60	［-1.070, -0.122］	0.0140
      プラセボ群 n=141	-0.51 （0.167）	―	―	―
      治療期における1日あたりの平均オフ時間：治療期6、14、及び26週の来院前7日間（計21日間）の平均値 観察期終了時における1日あたりの平均オフ時間：観察期終了時の来院前7日間の平均値 n：投与群（解析対象集団の例数）、観察期終了時及び治療期26週（LOCF）は各時点の解析対象例数 合計スコアは平均値（標準偏差）、合計スコアの観察期終了時からの変化量は調整済み平均値（標準誤差） 注）治療期における1日あたりの平均オフ時間の観察期終了時からの変化量を応答、投与群及び観察期終了時における1日あたりの平均オフ時間を因子とした共分散分析モデルに基づく

      本剤1mg群の副作用発現頻度は、51.2%（66/129例）であり、主な副作用は、ジスキネジア16.3%（21/129例）、鼻咽頭炎3.9%（5/129例）、頭痛、傾眠及び幻覚が各3.1%（4/129例）であった¹⁵⁾。
      本剤0.5mg群の副作用発現頻度は、44.4%（59/133例）であり、主な副作用は、ジスキネジア8.3%（11/133例）、幻覚3.8%（5/133例）、鼻咽頭炎、悪心、転倒及び浮動性めまいが各3.0%（4/133例）であった¹⁵⁾。

   2. (2) 国内第Ⅲ相試験（非盲検長期投与試験）

      レボドパ含有製剤併用のパーキンソン病患者を対象として本剤1mgを投与した非盲検長期投与試験において、1日あたりの平均オフ時間の観察期終了時からの変化量（平均値（標準偏差））は、初回評価時点である治療期6週で-0.93（2.689）（105例）、52週（LOCF）で-0.89（2.537）（106例）、MDS-UPDRS Part III合計スコアの観察期終了時からの変化量（平均値（標準偏差））は、初回評価時点である治療期6週で-5.5（7.89）（213例）、52週（LOCF）で-7.6（10.45）（215例）であり、長期投与時も効果が持続した¹⁶⁾。
      副作用発現頻度は、63.1%（140/222例）であり、主な副作用は、ジスキネジア10.8%（24/222例）、転倒8.6%（19/222例）、起立性低血圧5.4%（12/222例）、食欲減退4.1%（9/222例）、幻覚及び高血圧が各3.2%（7/222例）であった¹⁶⁾。

ラサギリンは非可逆的かつ選択的なMAO-B阻害作用を示し¹⁷⁾、線条体における細胞外ドパミン濃度を増加させる¹⁸⁾。ドパミン濃度の上昇により、ドパミン作動性運動機能障害を改善する^19),20)。

ラサギリンのヒト及びラットにおけるin vitro脳内MAO-B阻害のIC₅₀値は2.5〜20nmol/Lである。MAO-A阻害における同値と比べると0.01〜0.05であることから、MAO-Bに対する高い選択性を有する。