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1. 9.1.1 低血圧、起立性低血圧、徐脈、心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者、血圧を低下又は脈拍数を減少させる作用を有する薬剤を投与中の患者

   血圧及び心拍数を低下させることがある。

2. 9.1.2 高血圧のある患者又はその既往歴のある患者

   本剤を急に中止した場合、血圧上昇があらわれることがある。

3. 9.1.3 不整脈又はその既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者又はQT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者

   本剤の投与によりQT延長があらわれるおそれがある。,

4. 9.1.4 狭心症及び心筋梗塞等の虚血性心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   急激な血圧低下があらわれた場合、冠血流量が減少し虚血性心疾患が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 脳梗塞等の脳血管障害のある患者

   急激な血圧低下があらわれた場合、脳血流量が減少し症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 抑うつ状態の患者

   本剤の鎮静作用により、症状が悪化するおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス）において大量投与により催奇形作用（外脳症、脊椎破裂症）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

6歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,

1. 11.1.1 低血圧（20.5%^注1)）、徐脈（14.9%^注1)）

   高度な低血圧、徐脈があらわれ、失神に至る場合がある。,

2. 11.1.2 失神（頻度不明）

3. 11.1.3 房室ブロック（0.5%未満）

   ,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性8例に2mg、4mg及び6mgを漸増法でそれぞれ1日1回空腹時5日間、計15日間反復経口投与したときの各投与量における投与5日目の血漿中濃度を図16-1に、薬物動態パラメータを表16-1に示す。投与後5～8時間（中央値）でC_maxに達し、C_max及びAUCはほぼ用量に比例して増加した。また、反復投与開始後約5日で定常状態に達した¹⁾。

   

   表16-1　健康成人における薬物動態パラメータ
   （反復投与：各投与量における投与5日目）

   投与量 (mg)	例数	Cmax※1 (ng/mL)	AUC0-τ※1 (ng・hr/mL)	Tmax※2 (hr)
   2	8	2.70 (0.552)	46.08 (10.47)	5 (5-8)
   4		7.71 (3.30)	139.4 (58.16)	6.5 (5-12)
   6		11.7 (2.44)	213.0 (45.79)	8 (5-8)
   ※1：算術平均値（標準偏差） ※2：中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 小児患者

   日本人小児及び外国人小児AD/HD患者（392例）から得られた血漿中グアンファシン濃度データ（3231ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス及び見かけの分布容積に対して体重が統計学的に有意な共変量であった。また、日本人児童患者160例（6～12歳）及び青少年患者31例（13～17歳）にそれぞれ0.04mg/kg^注2)、0.08mg/kg及び0.12mg/kgを1日1回経口投与したとき、母集団薬物動態解析の結果に基づき推定した薬物動態パラメータは表16-2のとおりである²⁾。

   注2) 本剤の承認された最高用量は6mgである。
   　

   表16-2　小児患者における推定薬物動態パラメータ^※
   （定常状態）

   投与群	児童（6～12歳）			青少年（13～17歳）
   	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-τ (ng・hr/mL)	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-τ (ng・hr/mL)
   0.04 mg/kg	54	2.47 (1.51-3.92)	45.59 (26.86-76.07)	11	2.92 (2.06-4.23)	54.32 (29.73-88.48)
   0.08 mg/kg	52	5.00 (2.31-7.48)	90.40 (31.44-152.9)	10	6.57 (5.11-9.08)	129.1 (91.42-197.7)
   0.12 mg/kg	54	7.49 (5.02-11.3)	132.1 (90.82-232.2)	10	10.0 (6.56-12.9)	200.5 (120.8-272.6)
   ※：中央値（最小値-最大値）、母集団薬物動態解析ソフトNONMEMⓇに基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人140例を対象に、3mg（1mg錠3錠あるいは3mg錠1錠）単回投与時の食事の影響を検討したところ、空腹時投与に比べて食後投与（高脂肪食）ではC_maxは約1.2～1.4倍高く、AUCは約1.2～1.3倍高かった³⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白結合率は、約70%である⁴⁾。

1. 16.4.1 代謝経路

   グアンファシンの主要な代謝経路は、芳香環における水酸化、それに続くグルクロン酸抱合又は硫酸抱合であると推定された。健康成人男性11例に4mgを反復経口投与したとき、ヒドロキシグアンファシンの硫酸抱合体及びヒドロキシグアンファシンのグルクロン酸抱合体が血漿中の代謝物として検出された⁵⁾。

2. 16.4.2 代謝酵素

   In vitro試験の結果、グアンファシンの酸化的代謝に関する主な代謝酵素はCYP3A4/5と推定された⁶⁾。

グアンファシンは肝臓と腎臓の両方を介して消失する⁴⁾。健康成人男性11例に1mgを単回経口投与したときのT_1/2の算術平均値（標準偏差）は、18.4時間（7.52）であった。また、1mg単回（投与後72時間まで）及び4mg反復（5日目投与後24時間まで）投与時のグアンファシンの累積尿中排泄率は、投与量の40.9%及び36.0%であった¹⁾。
In vitro試験において、グアンファシンはOCT2（有機カチオントランスポーター2）の基質であることが示された。
In vitro試験において、グアンファシンのMATE1に対する阻害作用（IC₅₀値：0.168μmol/L）が認められた。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害者（被験者群：10mL/min≦糸球体ろ過量≦30mL/min、糸球体ろ過量＜10mL/min、各群6例）にグアンファシン3mgを単回静脈内投与^注3)したとき、腎機能正常者（6例）と比較して、グアンファシンの尿中排泄率は各群でそれぞれ約75%及び約87%の低下、腎クリアランスは約85%及び約92%の低下であったものの、全身クリアランスは約14%及び約29%の低下であった⁷⁾（外国人データ）。,

   注3) 本剤の承認された用法は経口投与である。
   

1. 16.7.1 CYP3A4/5阻害剤との併用

   健康成人20例に、ケトコナゾール400mgを1日1回6日間反復投与での投与3日目にグアンファシン4mg単回投与を併用したとき、ケトコナゾール存在下でグアンファシンのC_maxは約1.75倍に増加し、AUCは約2.79～3.13倍に増加した⁸⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 CYP3A4/5誘導剤との併用

   健康成人19例に、リファンピシン600mgを1日1回11日間反復投与での投与8日目にグアンファシン4mgの単回投与を併用したとき、リファンピシンの存在下でグアンファシンのC_maxは約54%減少し、AUCは約63～69%減少した⁹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 メチルフェニデート塩酸塩との併用

   健康成人38例に、グアンファシン4mgとメチルフェニデート塩酸塩36mgを単回投与したとき、グアンファシンとd-メチルフェニデートのC_max及びAUCに影響は認められなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

• 〈18歳未満の患者〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（二重盲検試験）

     小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験において、有効性の評価尺度であるADHD-RS-IV合計スコアの投与7週後のベースラインからの変化量は下表のとおりであった¹¹⁾。,

     表17-1　ADHD-RS-IV合計スコアのベースラインからの変化量^※1

     投与群※2	ベースライン		投与7週後		変化量	プラセボとの比較
     	例数	平均 (標準偏差)	例数	平均 (標準偏差)	調整平均値 (標準誤差)	調整平均値の差 [95%信頼区間]	p値※3
     プラセボ	67	36.57 (8.57)	62	29.95 (12.19)	-6.70 (1.24)	－	－
     0.08 mg/kg	65	36.95 (8.17)	61	22.41 (10.94)	-14.60 (1.25)	-7.89 [-11.14,-4.65]	<0.0001
     0.12 mg/kg	66	35.98 (8.70)	54	18.31 (11.81)	-16.89 (1.29)	-10.19 [-13.48,-6.89]	<0.0001
     ※1：混合効果モデルに基づく解析 投与群、評価時点、投与群×評価時点交互作用を固定効果、ベースラインADHD-RS-IV合計スコア（40未満、40以上）及び年齢区分（13歳未満、13歳以上）を共変量、分散共分散構造は無構造とした。 ※2：プラセボ群並びに本剤0.04、0.08及び0.12mg/kg群を設定し、ベースラインのADHD-RS-IV合計スコア（40未満、40以上）及び年齢（13歳未満、13歳以上）を因子とした確率最小化法を用いて割付を行った。ただし、体重が17kg以上25kg未満の被験者は本剤0.04mg/kg群に、75kg以上の被験者は本剤0.12mg/kg群に割付けないこととした。 ※3：多重比較、固定順序法により投与7週後でのp値を算出 0.12mg/kg群とプラセボ群との比較（有意水準0.05）により有意差が認められた場合のみ0.08mg/kg群とプラセボ群との比較（有意水準0.05）を行う。

     副作用は104/197例（52.8%）に認められた。主なものは、傾眠73例（37.1%）、頭痛17例（8.6%）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

     小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した小児患者を対象に実施した長期投与試験において、有効性の評価尺度であるADHD-RS-IV合計スコアの推移は下表のとおりであった¹²⁾。,

     表17-2　ADHD-RS-IV合計スコアの推移

     	プラセボ/本剤集団※1		本剤/本剤集団※2
     	例数	合計スコア	例数	合計スコア
     二重盲検試験開始時	67	36.6±8.6	197	36.3±8.2
     長期投与試験開始時	57	31.4±12.6	165	25.9±11.4
     1週	57	27.7±11.8	165	24.6±12.1
     2週	56	26.4±11.9	163	22.5±12.2
     3週	54	23.2±10.5	163	21.1±11.6
     4週	54	22.1±10.8	159	19.6±11.5
     5週	53	21.6±11.3	160	18.8±11.6
     7週	52	20.0±10.1	155	18.4±11.5
     11週	49	19.7±9.9	152	17.9±10.6
     15週	46	20.4±9.6	152	18.9±11.4
     27週	41	19.0±8.4	138	17.9±10.6
     39週	38	19.3±10.1	130	16.2±9.8
     51週	34	19.1±10.9	125	16.2±10.6
     最終評価時	57	22.2±12.0	165	18.8±11.4
     平均値±標準偏差 ※1：二重盲検試験でプラセボ群に割り付けられ、長期投与試験では本剤を投与された集団 ※2：二重盲検試験で本剤0.04mg/kg群、0.08mg/kg群又は0.12mg/kg群に割り付けられ、長期投与試験で引き続き本剤を投与された集団

     副作用は156/222例（70.3%）に認められた。主なものは、傾眠120例（54.1%）、頭痛21例（9.5%）、血圧低下18例（8.1%）であった。

• 〈18歳以上の患者〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（二重盲検試験）

     18歳以上のAD/HD患者を対象に実施したプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験において、有効性の評価尺度であるADHD-RS-IV with adult prompts日本語版合計スコアの投与10週後のベースラインからの変化量は下表のとおりであった¹³⁾。

     表17-3　ADHD-RS-IV with adult prompts日本語版合計スコアのベースラインからの変化量^※

     投与群	ベースライン		投与10週後		変化量	プラセボとの比較
     	例数	平均 (標準偏差)	例数	平均 (標準偏差)	調整平均値 (標準誤差)	調整平均値の差 [95%信頼区間]	p値
     プラセボ	100	31.70 (6.83)	93	23.55 (10.29)	-7.27 (1.07)	－	－
     本剤	100	31.45 (5.92)	79	19.53 (9.45)	-11.55 (1.10)	-4.28 [-6.67,-1.88]	0.0005
     ※：混合効果モデルに基づく解析 投与群、評価時点、投与群×評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインADHD-RS-IV with adult prompts日本語版合計スコア（30未満、30以上）及びADHDサブタイプ（混合型、不注意優勢型、多動性-衝動性優勢型）を共変量、分散共分散構造は無構造とした。

     副作用は72/101例（71.3%）に認められた。主なものは、傾眠33例（32.7%）、血圧低下21例（20.8%）、口渇20例（19.8%）、体位性めまい15例（14.9%）、便秘9例（8.9%）、浮動性めまい8例（7.9%）、徐脈8例（7.9%）であった。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

     18歳以上のAD/HD患者を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した患者及び本臨床試験に新規に登録された18歳以上の成人AD/HD患者を対象に実施した長期投与試験において、有効性の評価尺度であるADHD-RS-IV with adult prompts日本語版合計スコアの推移は下表のとおりであった¹⁴⁾。

     表17-4　ADHD-RS-IV with adult prompts日本語版合計スコアの推移

     	継続例				新規例※3
     	プラセボ/本剤集団※1		本剤/本剤集団※2
     	例数	合計スコア	例数	合計スコア	例数	合計スコア
     二重盲検 試験開始時	100	31.70±6.83	100	31.45±5.92	－	－
     長期投与 試験開始時	88	24.76±10.54	62	22.31±10.47	41	32.80±5.94
     1週	88	23.43±10.50	62	20.82±9.36	41	30.66±6.25
     2週	83	22.33±10.64	61	19.64±8.98	41	27.56±7.62
     3週	80	21.18±11.23	61	18.82±9.62	38	26.39±7.35
     4週	73	20.33±11.56	58	18.14±9.22	37	24.46±7.58
     5週	72	19.14±11.21	58	16.83±8.88	37	21.81±7.78
     6週	68	18.54±10.95	55	16.07±9.08	37	20.68±6.94
     14週	59	17.95±11.15	53	15.58±9.41	34	18.53±6.50
     26週	53	17.17±11.57	48	13.17±8.22	32	16.53±8.52
     38週	49	16.55±12.19	47	12.13±7.32	31	14.97±8.06
     50週	49	15.82±11.69	45	11.80±7.43	29	13.93±8.42
     最終評価時	88	18.82±11.06	62	14.44±9.26	41	16.27±9.68
     平均値±標準偏差 ※1：二重盲検試験でプラセボ群に割り付けられ、長期投与試験では本剤を投与された集団 ※2：二重盲検試験で本剤群に割り付けられ、長期投与試験で引き続き本剤を投与された集団 ※3：長期投与試験で新規に登録され本剤を投与された集団

     副作用は160/191例（83.8%）に認められた。主なものは、傾眠77例（40.3%）、口渇58例（30.4%）、血圧低下38例（19.9%）、体位性めまい34例（17.8%）、徐脈33例（17.3%）、倦怠感29例（15.2%）、便秘18例（9.4%）、浮動性めまい17例（8.9%）であった。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人83例（試験完了例61例）を対象に、グアンファシン即放性製剤4mg単回投与時及び4～8mg漸増反復投与での8mg^注4)投与時のQT間隔に対する影響を検討した。ベースラインからの変化量〔QTcF（Fridericia補正）間隔〕におけるプラセボ投与時との差の最大平均値（片側95%信頼区間上限値）は、4mg投与では4.55（6.52）msec、8mg投与では7.61（10.34）msecであり、QTc間隔の延長が認められた¹⁵⁾（外国人データ）。,

   注4) 本剤の承認された最高用量は6mgである。

グアンファシンはアドレナリン受容体（α_2A）に対して親和性を示し¹⁶⁾、α₂アドレナリン受容体を介した直接的なノルアドレナリンのシナプス伝達調整により、前頭前皮質及び大脳基底核におけるシグナルを調整している可能性が示唆されている¹⁷⁾が、AD/HDの治療効果における詳細な作用機序は不明である。

AD/HDモデル動物である自然発症高血圧ラットにおいて、多動性及び衝動性のいずれの指標に対しても改善効果が認められた¹⁸⁾。