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1. 9.1.1 高血圧又は不整脈のある患者

   血圧又は心拍数の上昇により症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 精神系疾患（精神病性障害、双極性障害）のある患者

   行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 痙攣発作、脳波異常又はその既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させ、発作を誘発するおそれがある。

4. 9.1.4 脳血管障害（脳動脈瘤、血管炎、脳卒中等）又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.2.1 高度の腎機能障害のある患者又は透析患者

   本剤の活性体であるd-アンフェタミンの血中濃度が上昇するおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。出生前又は出生後早期に、本剤の活性体であるアンフェタミンの臨床用量相当量を曝露したげっ歯類において、出生児に学習障害、記憶障害若しくは自発運動量の変化等の長期の神経行動学的変化、発育遅延又は生殖能への影響が認められている。

授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。,,

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（顔面蒼白、呼吸困難、そう痒等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
3. 11.1.3 心筋症（頻度不明）
4. 11.1.4 依存性（頻度不明）

   不適切な使用により精神的依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し、慎重に投与すること。

PTP包装から取り出した無包装状態では、吸湿により品質に影響を及ぼすことが認められたため、分包しないこと。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.2.2 本剤の投与にあたっては、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導すること。
3. 14.2.3 本剤が不要となった場合には、医療機関又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指導すること。

本剤のがん原性試験は実施していない。活性体であるd-アンフェタミンのマウス及びラットのがん原性試験ではがん原性を示唆する所見は見られなかったが、これらのがん原性試験は臨床曝露量未満で実施されており、十分な安全域は担保されていない。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人11例に本剤20mg^注1)、50mg及び70mgを漸増法でそれぞれ1日1回空腹時5日間、計15日間反復経口投与したとき、各投与量における投与5日目の血漿中リスデキサンフェタミン及びd-アンフェタミン濃度推移を図16-1に、薬物動態パラメータを表16-1に示す。d-アンフェタミンは投与後3～5時間でCmaxに達し、Cmax及びAUCは用量に比例して増加した。また、反復投与開始後5日以内に定常状態に達した¹⁾。

   

   表16-1 健康成人におけるリスデキサンフェタミン及びd-アンフェタミン薬物動態パラメータ（反復投与：各投与量^注における投与5日目）

   測定成分	投与量 (mg)	例数	Cmax※1 (ng/mL)	AUC0-τ※1 (ng・hr/mL)	Tmax※2 (hr)
   リスデキサンフェタミン	20	11	8.82±2.44	10.50±2.69	1 (1-1.5)
   	50		33.58±10.19	41.32±10.52	1 (1-2)
   	70	10	47.27±19.94	65.89±23.09	1.5 (1-3)
   d-アンフェタミン	20	11	25.80±5.29	335.84±89.73	3 (1.5-5)
   	50		66.12±13.24	889.48±191.83	4 (3-5)
   	70	10	92.07±16.51	1280.56±290.06	5 (3-8)
   ※1：算術平均値±標準偏差 ※2：中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 小児患者

   日本人及び外国人小児AD/HD患者（194例）から得られた血漿中d-アンフェタミン濃度データ（1365ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランスに対して体重及び民族が、見かけの分布容積に対して体重が統計学的に有意な共変量であった。また、日本人児童患者60例（6～12歳）及び青少年患者19例（13～17歳）に本剤30mg、50mg及び70mgを1日1回経口投与したとき、母集団薬物動態解析の結果に基づき推定した薬物動態パラメータは表16-2のとおりである²⁾。

   表16-2 小児におけるd-アンフェタミン推定薬物動態パラメータ^※（定常状態）

   投与群	児童（6～12歳）			青少年（13～17歳）
   	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-τ (ng・hr/mL)	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-τ (ng・hr/mL)
   30mg	16	66.7 (50.4-99.6)	1028 (821.8-1487)	5	47.7 (33.0-54.4)	750.1 (518.3-883.9)
   50mg	18	119 (82.8-147)	1885 (1362-2278)	5	77.3 (59.5-89.6)	1310 (961.0-1500)
   70mg	26	168 (94.3-250)	2669 (1599-3711)	9	118 (102-129)	1953 (1563-2144)
   ※：中央値（最小値-最大値）、母集団薬物動態解析ソフトNONMEMⓇに基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値

1. 16.2.1 吸収に関与するトランスポーター

   リスデキサンフェタミンは消化管から速やかに吸収され、その吸収には、ペプチドトランスポーターであるPEPT1が関与することが示唆されている³⁾（in vitro）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人18例に、本剤70mgを空腹時又は朝食後（高脂肪食）に単回経口投与した場合、d-アンフェタミンのTmaxは約1時間遅延したが、Cmax及びAUCに差は認められなかった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   d-アンフェタミンのヒト血漿蛋白結合率は約16%である⁵⁾。

1. 16.4.1 リスデキサンフェタミンは、主に血中で活性体であるd-アンフェタミンに加水分解される⁶⁾。d-アンフェタミンは主に脱アミノ反応を経て馬尿酸や安息香酸に代謝され、また、一部4位水酸化反応でも代謝されることが報告されている。なお、4位水酸化反応にはCYP2D6が関与することが報告されている⁷⁾。
2. 16.4.2 健康成人6例に¹⁴Cで標識したリスデキサンフェタミンメシル酸塩70mgを単回経口投与したとき、d-アンフェタミン、馬尿酸及び安息香酸（それぞれ投与量の41.5%、24.8%及び2.2%）が尿中代謝物として検出された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.5.1 健康成人12例に本剤20mg^注を単回経口投与したときのリスデキサンフェタミン及びd-アンフェタミンのT_1/2の算術平均値（標準偏差）は、それぞれ0.44時間（0.01）及び9.65時間（1.48）であった¹⁾。
2. 16.5.2 健康成人6例に¹⁴Cで標識したリスデキサンフェタミンメシル酸塩70mgを単回経口投与したとき、投与後120時間までに投与放射能の96.4%が尿中に排泄され、糞中への排泄は0.3%未満であった。また、投与後48時間までに投与放射能の2.2%がリスデキサンフェタミンとして、41.5%がd-アンフェタミンとして、24.8%が馬尿酸として尿中に排泄された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度から高度の腎機能障害を有する被験者24例、血液透析を要する被験者8例及び腎機能正常者8例に本剤30mgを単回経口投与したときのd-アンフェタミン薬物動態パラメータを表16-3に示す。腎機能の低下に伴い、血漿中からの消失が遅延し、AUCが増大することが示された。また、リスデキサンフェタミン及びd-アンフェタミンは透析でほとんど除去されなかった⁹⁾（外国人データ）。,

   表16-3 腎機能正常者及び腎機能障害者における30mg単回経口投与時の血漿中d-アンフェタミン薬物動態パラメータ

   投与群		例数	Cmax※1 (ng/mL)	AUC0-inf※1 (ng・hr/mL)	Tmax※2 (hr)	T1/2※1 (hr)
   腎機能正常者		8	32.2±5.3	597.9±44.5	3.5 (3-4)	12.1±2.5
   腎機能障害者	軽度 60≦eGFR＜90	8	35.1±11.1	637.7±123.8	4 (2-6)	12.8±2
   	中等度 30≦eGFR＜60	8	27.5±4.9	702.7±182.9	4 (3-6)	16.8±5.2
   	高度 15≦eGFR＜30	8	28.4±5.9	856.9±161.5	4 (2-6)	19.8±1.9
   	血液透析※3	8	20.1±3.3	1126.3±437.9	4 (2-8)	38.2±16.5
   eGFR：推算糸球体ろ過量（mL/min/1.73m2） ※1：算術平均値±標準偏差 ※2：中央値（最小値-最大値） ※3：透析後

1. 16.7.1 グアンファシン塩酸塩との併用

   健康成人41例に、本剤50mgとグアンファシン塩酸塩徐放錠4mgの単回投与における薬物相互作用試験を実施したところ、本剤存在下でグアンファシンのCmaxは約19%増加したが、AUCに対する影響は認められなかった。また、グアンファシン塩酸塩徐放錠併用投与によるリスデキサンフェタミン及びd-アンフェタミンの薬物動態への影響は認められなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 ベンラファキシン塩酸塩との併用

   健康成人76例に、本剤70mgとCYP2D6基質であるベンラファキシン塩酸塩徐放性カプセル225mgの漸増反復投与における薬物相互作用試験を実施したところ、本剤存在下でベンラファキシンのCmaxは約10%、AUCは約13%増加した。また、ベンラファキシンの活性代謝物であるO-デスメチルベンラファキシンのCmaxは約9%、AUCは約17%減少した。ベンラファキシン塩酸塩徐放性カプセル併用投与によるリスデキサンフェタミン及びd-アンフェタミンの薬物動態への影響は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。

   　

   注1) 本剤の承認用量は、通常1日30mg、症状により1日70mgを超えない範囲で適宜増減である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（二重盲検試験）

   小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施した第2/3相二重盲検並行群間比較試験において、主要評価項目であるm-ITT集団における投与4週時のADHD-RS-IV合計スコアのベースラインからの変化量は表17-1のとおりであり、本剤各群とプラセボ群との間に統計学的な有意差が認められた¹²⁾。,

   表17-1　ADHD-RS-IV合計スコアのベースラインからの変化量

   投与群	ベースライン		投与4週後		ベースラインからの変化量※2、3	プラセボとの比較※3
   	例数	測定値※1	例数	測定値※1		群間差 [95%信頼区間]	p値※4
   プラセボ	19	37.95 ±7.40	19	34.68 ±10.73	-2.78 ±2.25	－	－
   30mg	19	38.05 ±6.74	18	19.78 ±9.74	-16.38 ±2.24	-13.61 [-19.80,-7.42]	<0.0001
   50mg	18	37.06 ±6.94	17	17.41 ±9.04	-18.10 ±2.35	-15.32 [-21.65,-9.00]	<0.0001
   70mg	20	37.15 ±7.80	17	20.47 ±13.15	-16.47 ±2.29	-13.69 [-19.98,-7.40]	<0.0001
   ※1：平均値±標準偏差 ※2：調整平均値±標準誤差 ※3：投与群、評価時点及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインのADHD-RS-IV合計スコア（40点未満/40点以上）及び年齢（6歳以上10歳未満/10歳以上13歳未満/13歳以上18歳未満）を共変量としたMMRM（誤差分散の共分散構造:unstructured）による解析 ※4：プラセボ群と本剤各用量群との対比較における検定の多重性は、本剤70mg群とプラセボ群との対比較、及び本剤50mg群とプラセボ群との対比較を第1仮説族、本剤30mg群とプラセボ群との対比較を第2仮説族としたSerial Gatekeeping法（第1仮説族における2つの群間比較をそれぞれ両側有意水準0.05で行い、共に有意であった場合に限り、第2仮説族における群間比較を両側有意水準0.05で行う）により調整

   副作用は、本剤30mg群で13/19例（68.4%）、本剤50mg群で18/18例（100.0%）、本剤70mg投与群で13/20例（65.0%）に認められた。主な副作用は、本剤30mg群では食欲減退8例（42.1%）、本剤50mg群では食欲減退14例（77.8%）、頭痛6例（33.3%）及び初期不眠症5例（27.8%）、本剤70mg群では食欲減退11例（55.0%）及び初期不眠症5例（25.0%）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   小児AD/HD患者（6歳以上18歳未満）を対象に実施した第3相長期投与試験において、有効性の評価尺度であるADHD-RS-IV合計スコアの推移（m-ITT集団）は表17-2のとおりであった¹³⁾。,

   表17-2　ADHD-RS-IV合計スコアの推移

   期間 （週）	継続例				新規例※3
   	プラセボ/本剤集団※1		本剤/本剤集団※2
   	例数	合計スコア	例数	合計スコア	例数	合計スコア
   0※4	19	34.84±10.76	50	29.78±10.88	63	31.35±8.04
   1	19	29.79±8.32	50	23.10±10.57	63	20.37±10.05
   2	19	26.63±9.41	50	18.86±10.09	62	18.10±9.94
   3	18	25.22±10.14	50	16.78±10.38	61	15.11±10.36
   5	17	23.76±10.21	48	15.92±10.12	61	12.67±9.06
   9	16	23.38±9.54	49	14.96±9.91	58	12.93±9.28
   13	16	22.13±8.96	47	15.28±10.06	58	11.72±9.11
   17	15	20.67±8.80	46	15.15±10.40	57	10.82±8.41
   29	15	18.80±10.01	43	13.77±9.97	55	10.40±9.17
   41	15	16.47±8.16	40	14.75±9.89	51	8.67±8.00
   53	13	15.23±7.72	40	14.80±10.78	51	8.49±7.37
   最終 評価時	19	18.63±9.31	50	15.00±10.13	63	10.40±8.66
   平均値±標準偏差 ※1：先行する二重盲検試験でプラセボ群に割り付けられ、長期投与試験では本剤を投与された集団 ※2：先行する二重盲検試験で本剤30mg群、50mg群又は70mg群に割り付けられ、長期投与試験で引き続き本剤を投与された集団 ※3：長期投与試験で新規登録され本剤を投与された集団 ※4：長期投与試験開始時

   副作用は全体で116/132例（87.9%）に認められた。主なものは、食欲減退97例（73.5%）、初期不眠症50例（37.9%）であった。

リスデキサンフェタミンはプロドラッグであり、活性体であるd-アンフェタミンは、ノルアドレナリントランスポーター及びドパミントランスポーターに対する阻害作用、脳内シナプトソームからのノルアドレナリン及びドパミンの遊離作用、モノアミン酸化酵素Aに対する阻害作用を示し、前頭前皮質及び線条体における細胞外ノルアドレナリン及びドパミン濃度を増加させることによりシグナルを調節している可能性が示唆されているが、AD/HDの治療効果における詳細な作用機序は不明である¹⁴⁾。

幼若ラットにリスデキサンフェタミンを経口投与すると、衝動性行動の減少が認められた。AD/HDモデル動物である自然発症高血圧ラット及び6-hydroxydopamineにより脳内のドパミン神経を変性させたラットにd-アンフェタミンを腹腔内投与すると、多動性及び衝動性の改善が認められた。マウス及び自然発症高血圧ラットに低用量のd-アンフェタミンを腹腔内投与すると持続的注意の改善が認められた¹⁴⁾。