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1. 9.1.1 遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者

   ,,

2. 9.1.2 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

3. 9.1.3 双極性障害患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

4. 9.1.4 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状が増悪するおそれがある。,,

5. 9.1.5 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状が増悪することがある。,,

6. 9.1.6 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 出血傾向又は出血性素因のある患者

   出血傾向が増強することがある。

8. 9.1.8 緑内障又は眼内圧亢進の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 ラット及びウサギの胚・胎児発生毒性試験において、催奇形作用及び胎児生存率への影響は認められなかった。なお、母動物に毒性がみられる用量〔ラット及びウサギにおいて、最大臨床用量（20mg/日）におけるボルチオキセチンの曝露量（AUC）のそれぞれ30倍以上及び1倍未満の曝露量〕において、胎児体重の減少及び骨化の遅延が認められている。また、ラットを用いた出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験では、最大臨床用量（20mg/日）におけるボルチオキセチンの曝露量（C_max）の8.4倍以上の曝露量で出生児の体重増加不良、発達遅延及び死亡率の増加が認められている。
2. 9.5.2 妊娠末期に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）又はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）を投与された女性が出産した新生児において、入院期間の延長、呼吸補助、経管栄養を必要とする、離脱症状と同様の症状が出産直後にあらわれたとの報告がある。
3. 9.5.3 海外の疫学調査において、妊娠中にSSRIを投与された女性が出産した新生児において、新生児遷延性肺高血圧症のリスクが増加したとの報告がある。このうち1つの調査では、妊娠34週以降に生まれた新生児における新生児遷延性肺高血圧症発生のリスク比は、妊娠早期の投与では2.4（95%信頼区間1.2-4.3）、妊娠早期及び後期の投与では3.6（95%信頼区間1.2-8.3）であった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 **,*海外で実施された7～17歳の大うつ病性障害（DSM^注）-Vにおける分類）患者を対象とした、本剤のプラセボ対照臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある¹⁾。

*注）DSM：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.（精神疾患の診断・統計マニュアル）

慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、また、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）の危険性が高くなることがある。

1. 11.1.1 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。セロトニン作用薬との併用時には、特に注意すること。,,

2. 11.1.2 痙攣（頻度不明）

3. 11.1.3 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれるおそれがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。高齢者、肝硬変を有する患者、SIADH、低ナトリウム血症を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者等では特に注意すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤（本剤は含まず）の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,,
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、SSRI及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性（18例）にボルチオキセチンとして10mgを空腹時に単回投与したときのボルチオキセチンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   

   薬物動態学的パラメータ

   投与量	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	AUC168 (h・ng/mL)	T1/2 (h)
   10mg	3.923 (0.70785)	12.0 (6–14)	289.9 (88.126)	67.63 (18.516)
   平均値（標準偏差）、ただしTmaxは中央値（最小–最大）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性（6例）に、ボルチオキセチンとして10mgを12日間投与したときのボルチオキセチンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   

   薬物動態学的パラメータ

   投与量	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	AUC24 (h・ng/mL)	T1/2 (h)
   10mg	21.15 (4.0451)	8.0 (6–12)	431.7 (76.023)	65.06 (13.276)
   平均値（標準偏差）、ただしTmaxは中央値（最小–最大）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人（22例）にボルチオキセチンとして単回経口投与（20mg）及び静脈内投与（10mg）したときの絶対的バイオアベイラビリティは74.9%であった⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男性（18例）にボルチオキセチンとして10mgを空腹時又は食後に投与したとき、C_max及びAUCに統計学的有意差は認められず、食事の影響は認められなかった²⁾。

ボルチオキセチンは血管外に広く分布する。in vitroでの血漿タンパク結合率は98.2～99.3%であった⁵⁾。
健康成人データを用いた母集団薬物動態解析の結果、見かけの分布容積は約2600Lであった⁶⁾。

主に酸化及びグルクロン酸抱合により広範な代謝を受ける。ボルチオキセチンの代謝には複数のCYP分子種（CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8及びCYP2B6）が関与する⁷⁾。ボルチオキセチンはP-糖蛋白質の基質である可能性は低く、P-糖蛋白質に対して弱い阻害作用を示す。
健康成人データを用いた母集団薬物動態解析の結果、ボルチオキセチンの血漿中濃度は、CYP2D6遺伝子の表現型がExtensive Metabolizerの患者と比較して、Poor Metabolizerの患者で約2倍になることが想定された⁸⁾。,,,

未変化体はほぼ検出されず、代謝物は主に尿中及び糞便中に排泄された。健康成人男性（6例）にボルチオキセチンとして50mg^注）を単回投与したとき、投与360時間後までに総放射能の約59%が尿中に、26%が糞便中に排泄された⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   ボルチオキセチンとして10mgを投与したとき、軽度腎機能障害患者（Cockcroft-Gaultの式で求めたクレアチニンクリアランス51～80mL/min）（8例）において、健康成人と比較しボルチオキセチンのAUCは9.13%高く、C_maxは10.50%低かった。中等度腎機能障害患者（30～50mL/min）（8例）において、健康成人と比較しボルチオキセチンのAUCは16.03%高かったが、C_maxは同程度であった。高度腎機能障害患者（30mL/min未満）（9例）において、健康成人と比較しボルチオキセチンのAUC及びC_maxはそれぞれ10.52%及び8.18%高かった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   ボルチオキセチンとして10mgを投与したとき、軽度肝機能障害患者（Child-Pughによる重症度分類でClass A）（8例）において、健康成人と比較しボルチオキセチンのAUC及びC_maxはそれぞれ9.07%及び14.45%低かった。中等度肝機能障害患者（Class B）（8例）において、健康成人と比較しボルチオキセチンのAUC及びC_maxはそれぞれ1.93%及び16.12%低かった¹¹⁾。ボルチオキセチンとして5mg^注）を投与したとき、高度肝機能障害患者（Class C）（6例）において、健康成人と比較しボルチオキセチンのAUCは10%高く、C_maxは24%低かった¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   ボルチオキセチンとして10mgを投与したとき、ボルチオキセチンの曝露量は、高齢男性の方が成人男性に比べ約9%高かった¹³⁾。

1. 16.7.1 CYP2D6阻害薬

   健康成人（28例）にボルチオキセチンとして10mg1日1回とBupropion（本邦未承認薬）150mgを1日2回反復併用投与したとき、ボルチオキセチンのAUC₂₄及びC_maxは、単独投与時に比べそれぞれ2.3倍及び2.1倍に増加した¹⁴⁾（外国人データ）。,,,

2. 16.7.2 肝薬物代謝酵素の誘導作用を有する薬剤

   健康成人（14例）にリファンピシン600mg反復投与時にボルチオキセチンとして20mgを単回投与したとき、ボルチオキセチンの単独投与時に比べてAUCは77.20%低かった¹⁵⁾（外国人データ）。

注）本剤の国内承認用量は、1日1回10mgであり、患者の状態により1日20mgを超えない範囲で適宜増減する。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（二重盲検比較試験）

   大うつ病性障害患者を対象とした二重盲検比較試験において、投与8週時点におけるMADRS合計スコアのベースラインからの変化量（MMRM）は、プラセボ群と比較して本剤10mg群及び20mg群で統計学的に有意な低下がみられた¹⁶⁾。

   MADRS合計スコアのベースラインからの変化量

   投与群	MADRS合計スコア（MMRM）
   	ベースラインからの変化量	プラセボ群との最小二乗平均値の差
   	最小二乗平均値（標準誤差）	点推定値（標準誤差）	p値
   プラセボ群（n=161）	-12.37 (0.714)	－	－
   本剤10mg群（n=165）	-15.03 (0.699)	-2.66 (0.999)	0.0080
   本剤20mg群（n=163）	-15.45 (0.705)	-3.07 (1.003)	0.0023

   副作用発現頻度は、本剤10mg群で35.2%（58/165例）、本剤20mg群で36.2%（59/163例）であり、主な副作用は、本剤10mg群で悪心12.1%（20/165例）、嘔吐5.5%（9/165例）、傾眠4.2%（7/165例）、下痢3.0%（5/165例）、頭痛3.0%（5/165例）、本剤20mg群で悪心15.3%（25/163例）、傾眠6.7%（11/163例）、便秘3.1%（5/163例）、腹部不快感3.1%（5/163例）であった¹⁶⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（長期投与試験）

   二重盲検比較試験終了後の大うつ病性障害患者を対象とした非盲検長期投与試験において、ボルチオキセチン10mgを2週間投与後、可変用量（5、10又は20mg）で50週間投与したときのMADRS合計スコアに基づき、抗うつ効果が維持された¹⁷⁾。

   MADRS合計スコアのベースラインからの変化量

   投与期間	例数	ベースラインからの変化量 平均値（標準偏差）
   2週	119	-0.6 (5.11)
   4週	118	-2.4 (6.79)
   8週	116	-4.6 (6.85)
   12週	115	-6.0 (7.02)
   20週	111	-6.5 (7.32)
   28週	102	-6.9 (7.36)
   36週	95	-7.4 (8.32)
   44週	90	-8.6 (7.18)
   52週	88	-9.9 (6.62)
   LOCF	119	-8.1 (8.67)
   LOCF：Last observation carried forward

   副作用発現頻度は、50.4%（60/119例）であり、主な副作用は、悪心16.8%（20/119例）、体重増加5.9%（7/119例）、下痢5.0%（6/119例）、傾眠5.0%（6/119例）であった¹⁷⁾。

ボルチオキセチンはセロトニン再取り込み阻害作用並びにセロトニン受容体調節作用（セロトニン3受容体、セロトニン7受容体及びセロトニン1D受容体のアンタゴニスト作用、セロトニン1B受容体部分アゴニスト作用、セロトニン1A受容体アゴニスト作用）を有する。セロトニン再取り込み阻害作用（cIC₅₀=5.4nmol/L）は、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用（cIC₅₀=107nmol/L）やドパミン再取り込み阻害作用（cIC₅₀=1470nmol/L）と比較してより強力である。

1. 18.2.1 マウス尾懸垂試験において不動時間を短縮した¹⁸⁾。
2. 18.2.2 マウス強制水泳試験において不動時間を短縮した¹⁸⁾。