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1. 9.1.1 アルコール又は薬物乱用の既往歴のある者

   本剤の投与前又は投与中は注意深く観察し、本剤の誤用又は乱用の兆候（投与量の増加及び薬物探索行動等）がないか確認すること。本剤は乱用の可能性がある。

2. 9.1.2 前立腺肥大症等の下部尿路閉塞疾患を有する患者

   膀胱筋を収縮又は緊張させ、排尿障害を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 過活動性膀胱や尿路感染症を合併している患者

   頻尿や尿意切迫等の症状を悪化させるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   本剤を投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳中のラットに本剤100mg/kgを単回投与したとき乳汁中への移行が認められた。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にオベポレクストン1mg、3mg又は5mgを空腹時に単回経口投与したとき^注）のオベポレクストンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   健康成人におけるオベポレクストン単回経口投与後の薬物動態パラメータ

   	1mg （n=6）	3mg （n=6）	5mg （n=6）
   Cmax （ng/mL）	7.162（19.0）	27.24（10.5）	24.98（33.8）
   tmax（h）	0.60 （0.60, 1.08）	1.00 （1.00, 1.00）	1.50 （1.00, 6.00）
   AUCinf （ng*h/mL）	78.07（25.6）	262.6（25.7）	371.1（24.5）
   t1/2z（h）	18.88（37.2）	20.73（48.5）	17.90（37.8）
   Cmax：最高血漿中濃度、tmax：最高血漿中濃度到達時間、AUCinf：投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、t1/2z：終末相における消失半減期 幾何平均値（幾何CV%）、ただしtmaxは中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   ナルコレプシータイプ1患者集団にオベポレクストン1mg又は2mgを3時間間隔で1日2回反復経口投与したときのオベポレクストンの定常状態における曝露量パラメータを母集団薬物動態モデルを用いたシミュレーションにより推定した結果は以下のとおりであった²⁾。

   ナルコレプシータイプ1患者集団におけるオベポレクストン反復経口投与後の定常状態における曝露量パラメータ

   	1mgBID	2mgBID
   Cmax,ss（ng/mL）	12.8	25.4
   Cmin,ss（ng/mL）	4.69	9.4
   Cavg,ss（ng/mL）	7.25	14.5
   BID：オベポレクストンを3時間間隔で1日2回経口投与 Cmax,ss：定常状態における最高血漿中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血漿中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血漿中濃度 いずれも中央値

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に高脂肪・高カロリー食を摂取後にオベポレクストン2mgを単回経口投与したとき^注）、空腹時に単回経口投与したときと比較して、オベポレクストンのC_maxは3%低く、AUC_last及びAUC_infはそれぞれ5%及び6%大きかった³⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   オベポレクストンの定常状態における見かけの分布容積は約325L（個体間変動：19.0%）であった²⁾。

2. 16.3.2 タンパク結合率

   ヒト血漿中における[³H]オベポレクストンのタンパク結合率は高く（96%超）、濃度非依存的であった（in vitro）⁴⁾。

3. 16.3.3 血球移行性

   ヒトにおける血液－血漿中濃度比は0.61〜0.90であった⁵⁾（外国人データ）。

オベポレクストンは主に肝臓でのCYP3A4を介した代謝によって消失する（in vitro）⁶⁾。

健康成人に[¹⁴C]オベポレクストン25mgを単回経口投与したとき^注）、総放射能の80.5%が糞便中に、11.0%が尿中に排泄された。未変化体の尿中排泄率は1%未満であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   オベポレクストン2mgを3時間の間隔を空けて2回（計4mg）経口投与したとき、透析を受けていない重度の腎機能障害（eGFR：30mL/min未満）を有する被験者では、正常な腎機能（eGFR：90mL/min以上）を有する被験者と比較して、オベポレクストンのC_maxは16%低く、AUC_infは45%大きかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   オベポレクストン2mgを3時間の間隔を空けて2回（計4mg）経口投与したとき、軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）を有する被験者では、正常な肝機能を有する被験者と比較して、オベポレクストンのC_maxは16%高く、AUC_infは38%大きかった。また、中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する被験者では、正常な肝機能を有する被験者と比較して、オベポレクストンのC_maxは17%低く、AUC_infは15%大きかった⁸⁾（外国人データ）。,

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   イトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回17日間反復経口投与し、イトラコナゾールの投与4日目にオベポレクストン1mgを単回経口投与したとき、オベポレクストン単独投与時と比較して、オベポレクストンのC_max及びAUC_infはそれぞれ67%及び643%増加し、終末相における消失半減期は357%延長した⁹⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

   フルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）400mgを単回経口投与後に200mgを1日1回7日間反復経口投与し、フルコナゾール200mgの投与3日目にオベポレクストン10mgを単回経口投与したとき^注）、オベポレクストン単独投与時と比較して、オベポレクストンのC_max及びAUC_infはそれぞれ50%及び187%増加し、終末相における消失半減期は78%延長した⁹⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 フェニトイン

   フェニトイン（強いCYP3A誘導剤）100mgを1日3回18日間反復経口投与し、フェニトインの投与14日目にオベポレクストン10mgを単回経口投与したとき^注）、オベポレクストン単独投与時と比較して、オベポレクストンのC_max及びAUC_infはそれぞれ56%及び81%減少した⁹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション

   シメチジン（弱いCYP3A阻害剤）400mgを1日3回、エファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）（国内未承認薬）600mgを1日1回、又はモダフィニル（弱いCYP3A誘導剤）200mgを1日1回反復経口投与し、オベポレクストン2mgを3時間の間隔を空けて1日2回反復経口投与したとき、オベポレクストン単独投与時と比較して、シメチジン（弱いCYP3A阻害剤）との併用時にはオベポレクストンのC_max,ss及びAUC_24,ssはそれぞれ15%及び22%増加し、エファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）との併用時にはオベポレクストンのC_max,ss及びAUC_24,ssはそれぞれ55%及び73%減少し、モダフィニル（弱いCYP3A誘導剤）との併用時にはオベポレクストンのC_max,ss及びAUC_24,ssはそれぞれ19%及び27%減少すると予測された¹⁰⁾。
   注）本剤の承認された用法及び用量は1～2mgを1日2回経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）（jRCT2051240083）

   睡眠障害国際分類（ICSD-3又はICSD-3-TR）の基準によりナルコレプシータイプ1と診断された16歳以上の患者168例（うち日本人患者は25例）を対象に無作為化を行い、プラセボ、本剤1mg、又は本剤2mgを1日2回、12週間投与した。投与時間は、1回目の投与は朝（午前10時まで）、2回目の投与は1回目の投与から3時間以上空けた午後1時までとされた。
   主要評価項目である覚醒維持検査（MWT）による平均睡眠潜時の12週時におけるベースラインからの変化量は、以下のとおりであり、本剤各群はプラセボ群に対して統計学的に有意な改善が認められた。また、副次的評価項目であるエプワース眠気尺度（ESS）の合計スコアの12週時におけるベースラインからの変化量及び12週時における1週間あたりのカタプレキシー発現率（WCR）は、以下のとおりであった¹¹⁾。

   MWTによる平均睡眠潜時^注1）のベースラインからWeek 12までの変化量（FAS）

   	ベースライン	Week 12	ベースラインからWeek 12までの変化量 ［95%CI］注2）,注3）	プラセボ群との群間差 ［95%CI］注2）,注3）	p値注4）
   プラセボ群	5.11±6.78 （41）	4.52±7.56 （36）	-1.32 [-4.27, 1.62]	-	-
   本剤 1mg BID群	5.50±7.69 （59）	19.30±11.36 （56）	12.51 [9.99, 15.02]	13.83 [10.23, 17.44]	<0.001
   本剤 2mg BID群	4.41±5.52 （66）	21.76±9.77 （62）	15.87 [13.51, 18.24]	17.20 [13.66, 20.73]	<0.001
   平均値±標準偏差（評価例数） 単位：分、BID：本剤を3時間間隔で1日2回経口投与 注1）1日4回のMWTによる睡眠潜時の平均値。1回目の治験薬投与を8時とし、MWTの測定時間は10、12、14及び16時とされた。 注2）最小二乗平均値 注3）評価時点（Week 8、Week 12）、投与群、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインの平均睡眠潜時、及びEDCに基づくウォッシュアウトを要するナルコレプシー治療薬の使用歴を固定効果とし、共分散構造をUnstructuredとしたMMRMに基づき算出。欠測値はプラセボ群に基づき多重補完された。 注4）検定の多重性はグラフィカルアプローチにより調整され、結果として本剤1mg BID群とプラセボ群の比較では有意水準両側2%、本剤2mg BID群とプラセボ群の比較では有意水準両側3%で帰無仮説が棄却された。

   ESS合計スコアのWeek 12におけるベースラインからの変化量（FAS）

   	ベースライン	Week 12	ベースラインからWeek 12までの変化量 ［95%CI］注1）,注2）	プラセボ群との群間差 ［95%CI］注1）,注2）
   プラセボ群	18.2±3.61（41）	16.5±5.34（36）	-1.42 [-2.97, 0.14]	-
   本剤 1mg BID群	18.2±2.63（61）	8.3±4.64（57）	-9.42 [-10.75, -8.08]	-8.00 [-9.87, -6.13]
   本剤2mg BID群	19.0±3.22（66）	7.0±4.41（64）	-11.17 [-12.38, -9.95]	-9.75 [-11.59, -7.90]
   平均値±標準偏差（評価例数） BID：本剤を3時間間隔で1日2回経口投与 注1）最小二乗平均値 注2）評価時点（Week 8、Week 12）、投与群、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインのESSスコア、及びEDCに基づくウォッシュアウトを要するナルコレプシー治療薬の使用歴を固定効果とし、共分散構造をUnstructuredとしたMMRMに基づき算出。欠測値はプラセボ群に基づき多重補完された。

   Week 12におけるWCR（FAS）

   	Week 12におけるWCR	Week 12におけるWCRの比 （本剤群vsプラセボ群）
   プラセボ群	34.04 [22.70, 51.06]（41）	-
   本剤1mg BID群	11.50 [7.33, 18.03]（61）	0.34 [0.20, 0.57]
   本剤2mg BID群	12.80 [9.24, 17.71]（66）	0.38 [0.23, 0.61]
   週あたりの発現率［95%CI］（評価例数） BID：本剤を3時間間隔で1日2回経口投与 負の二項分布に基づく対数リンク関数を用いた一般化推定方程式モデルを使用した。モデルには、評価時点、投与群、投与群－評価時点間の交互作用、ベースラインのWCR、ナルコレプシー薬の使用歴を固定効果として含めた。作業相関行列は複合対称（exchangeable）とされ、欠測値はプラセボ群に基づき多重補完された。

   副作用発現頻度は本剤1mg BID群76.7%（46/60例）及び本剤2mg BID群80.3%（53/66例）であった。主な副作用（本剤1mg BID群、本剤2mg BID群）は、不眠症〔53.3%（32/60例）、56.1%（37/66例）〕、頻尿〔53.3%（32/60例）、54.5%（36/66例）〕、尿意切迫〔15.0%（9/60例）、18.2%（12/66例）〕、流涎過多〔8.3%（5/60例）、6.1%（4/66例）〕及び頭痛〔3.3%（2/60例）、7.6%（5/66例）〕であった¹¹⁾。肝機能検査値については、トランスアミナーゼ上昇^注1）が本剤1mg BID群で1.7%（1/60例）、2mg BID群で0%及びプラセボ群で2.4%（1/41例）に認められた。トランスアミナーゼ以外の肝機能検査値のみの上昇^注2）は本剤1mg BID群で3.3%（2/60例）、本剤2mg BID群で3.0%（2/66例）及びプラセボ群で2.4%（1/41例）に認められた¹²⁾。

2. 17.1.2 国際共同長期継続投与試験（jRCT2031230135）

   先行する第Ⅰ、Ⅱ及びⅢ相試験を完了したナルコレプシータイプ1及びナルコレプシータイプ2患者^注3）を対象にオベポレクストンを1日投与量として1mg～7mg、1日1回又は1日2回投与した^注4）。主目的である長期安全性の評価において、ナルコレプシータイプ1患者を対象とした中間解析〔356例（うち日本人患者は25例）〕時点の、本剤群での副作用発現頻度は36.8%（131/356例）で、主な副作用は、頻尿14.3%（51/356例）、不眠症12.4%（44/356例）及び尿意切迫9.6%（34/356例）であった¹³⁾。肝機能検査値については、トランスアミナーゼ上昇^注1）が本剤群で3.9%（14/356例）に認められた。トランスアミナーゼ以外の肝機能検査値のみの上昇^注2）は本剤群で1.4%（5/356例）に認められた¹⁴⁾。

1. 17.3.1 薬物乱用の可能性

   レクリエーションドラッグを使用している健康成人50例にオベポレクストン6mg、18mg及び30mgを単回投与したとき^注4）の乱用可能性をフェンテルミン（国内未承認薬）75mgと比較して評価した。オベポレクストン6mg群における薬物嗜好性はフェンテルミン75mg群と比較して低く、オベポレクストン18mg群及び30mg群における薬物嗜好性はフェンテルミン75mg群と同程度であることが示された。オベポレクストン群で認められた乱用に関連する副作用の発現頻度は、多幸気分〔プラセボ群0%、オベポレクストン群4.0%（2/50例、いずれも30mg群）及びフェンテルミン群4.1%（2/49例）〕並びにびくびく感〔プラセボ群0%、オベポレクストン群2.0%（1/50例、18mg群）及びフェンテルミン群0%〕であった¹⁵⁾（外国人データ）。
   注1）AST又はALTが基準値上限（ULN）の3倍超
   注2）ビリルビンがULNの1.5倍超又はGGTがULNの3倍超
   注3）本剤の承認された効能又は効果は「ナルコレプシータイプ1」である。
   注4）本剤の承認された用法及び用量は1～2mgを1日2回経口投与である。

オベポレクストンはオレキシン2受容体選択的作動薬である。神経ペプチドであるオレキシンは、オレキシン受容体を活性化することにより、覚醒、睡眠や注意力を調節している。ナルコレプシータイプ1は、脳内でオレキシン産生細胞が脱落することで発症する。オレキシン2受容体を活性化することにより、オベポレクストンは、持続的な覚醒を促進し、カタプレキシーを含む異常な急速眼球運動（REM）睡眠関連の症状を軽減させる¹⁶⁾。

多相性睡眠構造のマウスや単相性睡眠構造のサルにおいて、オベポレクストンは覚醒を促進した。さらにオベポレクストンは、オレキシン神経細胞を特異的に欠損させたナルコレプシーモデルマウスにおいて、用量依存的に覚醒時間を延長して覚醒の断片化を改善するとともに、カタプレキシー様症状を抑制した¹⁶⁾。