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1. 9.1.1 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

   適切な処置と十分な観察が必要である。本剤は免疫反応を減弱する作用を有し、正常な免疫応答に影響を与える可能性がある。,,

2. 9.1.2 重度の感染症患者

   結核、敗血症、サイトメガロウイルス感染、リステリア症及び日和見感染等の重度の感染症患者については、感染症がコントロールされるまで本剤の投与を開始しないこと。,,

3. 9.1.3 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
        ,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の妊婦に対する有益性が胎児への危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（サル）で妊娠期間中にベドリズマブを静脈内投与した母動物の分娩後に乳仔の血清中からベドリズマブが検出された。

授乳中の女性には、治療上の母親への有益性、母乳栄養の有益性及び哺乳中の児への潜在的な危険性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁中へのベドリズマブの移行が報告されている^1),2)。本剤の哺乳中の児への影響は不明である。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下していることが多い。

1. 11.1.1 過敏症反応（3.5%）

   アナフィラキシー等の重度の過敏症反応（呼吸困難、気管支痙攣、じん麻疹、潮紅、発疹、血圧変動、心拍数増加等）があらわれることがある。そのような場合には、投与を中止し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者を十分に観察すること。

2. 11.1.2 重篤な感染症（0.5%）

   肺炎、敗血症、結核、リステリア症、サイトメガロウイルス感染、日和見感染等の重篤な感染症があらわれることがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。,,,,,

3. 11.1.3 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   PMLの発現が報告されているので、観察を十分に行い、片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等のPMLが疑われる症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 **間質性肺疾患（頻度不明）

   間質性肺疾患（間質性肺炎、好酸球性肺炎等）が報告されているので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、速やかに胸部X 線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 *患者が家庭で保存する場合は、本剤を外箱に入れた状態で、凍結を避け、冷蔵庫内で保存すること。やむを得ず冷蔵保存できない場合は直射日光を避け、25℃以下の場合は7日以内に、25℃超30℃以下の場合は24時間以内に使用すること。,,

1. 14.2.1 投与30分前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくことが望ましい。針刺し、異物混入、薬液の乾燥による針詰まり等が生じるおそれがあるため、投与直前までは、本剤（ペン）先端部のキャップ又は本剤（シリンジ）の注射針のキャップを外さないこと。
2. 14.2.2 投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、無色から黄色の溶液である。変色又は粒子が認められた場合には使用しないこと。
3. 14.2.3 投与部位は、大腿部、腹部又は上腕部が望ましい。注射部位は、前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。
4. 14.2.4 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
5. 14.2.5 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 国内外臨床試験において、患者数は限られているが本剤に対する抗体の産生が報告されている。
2. 15.1.2 外国人健康成人を対象とした海外臨床試験において、ベドリズマブを投与した被験者では、経口不活化コレラ毒素ワクチンに対する適応免疫応答の減弱が報告されている³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤108mgを単回皮下投与した時のベドリズマブの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった⁴⁾。

   

   日本人健康成人における本剤単回皮下投与時のベドリズマブの薬物動態パラメータ

   AUCt （µg·day/mL）	AUC∞ （µg∙day/mL）	Cmax （µg/mL）	tmax （day）	t1/2 （day）
   598 （30）	611 （29）	16.76 （33）	7.00 （5.00, 7.00）	15.4 （20）
   tmaxは中央値（最小値、最大値）、その他は平均値（CV%）、n=5

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 日本人潰瘍性大腸炎患者にベドリズマブ300mgを0、2週に点滴静注し、6週以降に本剤108mgを2週間隔で皮下投与した時の8～46週のベドリズマブの血清中トラフ濃度を以下に示す⁵⁾。

      日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復皮下投与時のベドリズマブの血清中トラフ濃度

      	8週	14週	22週	30週	38週	46週
      例数	10	10	10	9	8	8
      血清中トラフ濃度（µg/mL）	36.86± 11.63	38.75± 12.26	37.28± 14.87	36.33± 18.21	36.83± 17.03	34.94± 18.73
      [算術平均値±標準偏差]

   2. (2) 日本人クローン病患者にベドリズマブ300mgを0、2週に点滴静注し、6週以降に本剤108mgを2週間隔で皮下投与した時の8～46週のベドリズマブの血清中トラフ濃度を以下に示す⁶⁾。

      日本人クローン病患者における本剤反復皮下投与時のベドリズマブの血清中トラフ濃度

      	8週	14週	22週	30週	38週	46週
      例数	7	3	3	2	2	2
      血清中トラフ濃度（µg/mL）	23.73± 8.96	27.33± 11.45	24.29± 17.82	25.40注）	29.60注）	41.65注）
      [算術平均値±標準偏差] 注）2例の算術平均値

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   日本人及び外国人の健康成人に本剤108mgを単回皮下投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは75.1%であった⁴⁾。

健康成人にベドリズマブ450mgを点滴静注した時^注）、脳脊髄液中にベドリズマブは検出されなかった⁷⁾（外国人のデータ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は1回108mgを2週間隔で皮下投与である。

ベドリズマブはヒト化IgG1モノクローナル抗体であることから、内因性の免疫グロブリンの消失経路と同じと推察される。

• 〈潰瘍性大腸炎〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験（維持療法）

     他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、抗TNFα製剤のうち少なくとも1剤）で効果不十分な日本人及び外国人の中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者を対象とした二重盲検比較試験を実施した。ベドリズマブ300mgを0、2週に点滴静注し、6週時点に改善^注）を示した216例（日本人症例22例を含む）に対してプラセボ、本剤108mgを2週間隔又は参照群としてベドリズマブ点滴静注製剤300mgを8週間隔で投与した時、52週時点の寛解率は下表の通りであり、本剤群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い寛解率が認められた⁵⁾。,,
     注）改善：以下の条件をともに満たした場合

     • 完全Mayoスコアがベースラインから3ポイント以上減少かつ30%以上減少
     • 血便サブスコアがベースラインから1ポイント以上減少又は1以下

       二重盲検比較試験　52週時点成績

       	プラセボ	本剤	点滴静注製剤
       寛解率注1）	14.3% （8/56）	46.2% （49/106）	42.6% （23/54）
       p値注2）	-	<0.001	-
       注1）寛解：完全Mayoスコアが2以下かつ全てのサブスコアが1以下 注2）無作為化の層別因子によるCochran-Mantel-Haenszel検定

       副作用発現頻度は、本剤群では26.4%（28/106）であった。主な副作用は潰瘍性大腸炎5.7%（6/106）、注射部位反応（発疹、腫脹等）8.5%（9/106）、頭痛3.8%（4/106）であった⁵⁾。

• 〈クローン病〉
  1. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相臨床試験（維持療法）

     他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、抗TNFα製剤のうち少なくとも1剤）で効果不十分な日本人及び外国人の中等症から重症のクローン病患者を対象とした二重盲検比較試験を実施した。ベドリズマブ300mgを0、2週に点滴静注し、6週時点に改善^注）を示した409例（日本人症例9例を含む）に対してプラセボ又は本剤108mgを2週間隔で投与した時、52週時点の寛解率は下表の通りであり、本剤群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い寛解率が認められた⁶⁾。,,
     注）改善：CDAIスコアがベースライン（0週目）から70ポイント以上減少

     二重盲検比較試験　52週時点成績

     	プラセボ	本剤
     寛解率注1）	34.3% （46/134）	48.0% （132/275）
     p値注2）	-	0.008
     注1）寛解：CDAIスコアが150以下 注2）無作為化の層別因子によるCochran-Mantel-Haenszel検定

     副作用発現頻度は、本剤群では19.3%（53/275）であった。主な副作用はクローン病2.2%（6/275）、注射部位反応（紅斑、そう痒感等）2.9% （8/275）、関節痛1.1%（3/275）、頭痛1.1%（3/275）であった⁶⁾。

  2. 17.1.3 本剤に対する抗体産生
     • 〈潰瘍性大腸炎〉
       1. (1) 中等症から重症の日本人及び外国人の潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験で、本剤108mgを継続的に皮下投与された患者のうち、いずれかの時点で抗体産生が認められた患者の割合は5.7%（6/106）であった⁵⁾。
     • 〈クローン病〉
       1. (2) 中等症から重症の日本人及び外国人のクローン病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験で、本剤108mgを継続的に皮下投与された患者のうち、いずれかの時点で抗体産生が認められた患者の割合は2.5%（7/275）であった⁶⁾。

α₄β₇インテグリンはメモリーTリンパ球表面に発現する。α₄β₇インテグリンは、消化管粘膜の血管内皮細胞表面に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子-1（MAdCAM-1）に接着することによって消化管粘膜及び腸管関連リンパ系組織へのリンパ球浸潤を媒介する。ベドリズマブはα₄β₇インテグリンに特異的に結合し、α₄β₇インテグリンと主に消化管に発現するMAdCAM-1との結合を阻害する一方で、中枢神経、皮膚等多くの臓器に発現する血管細胞接着分子-1（VCAM-1）との結合は阻害しなかった（in vitro）⁸⁾。

ベドリズマブのマウス相同抗体であるAct-1はワタボウシタマリン（慢性大腸炎を自然発症するタマリン類のサル）において消化管粘膜へのリンパ球浸潤を阻害し、潰瘍性大腸炎及びクローン病で見られる消化管粘膜の炎症を低減させた⁹⁾。

ベドリズマブはカニクイザルにおいて消化管へのリンパ球浸潤を選択的に抑制した¹⁰⁾。