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レルミナ錠40mg


処方せん医薬品


作成又は改訂年月
日本標準商品分類番号
薬効分類名
承認等
販売名レルミナ錠40mg
承認・許可番号
薬価基準収載年月
販売開始年月
貯法・使用期限等
規制区分
組成
性状
一般的名称
禁忌
効能又は効果
効能又は効果に関連する使用上の注意
用法及び用量
用法及び用量に関連する使用上の注意
使用上の注意
重要な基本的注意
相互作用
相互作用の概略
併用注意
副作用
副作用等発現状況の概要
重大な副作用
その他の副作用
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
適用上の注意
薬物動態
臨床成績
薬効薬理
有効成分に関する理化学的知見
承認条件
包装
主要文献及び文献請求先
主要文献
文献請求先・製品情報お問い合わせ先
長期投与医薬品に関する情報
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

レルミナ錠40mg


作成又は改訂年月

*2019年3月改訂(第2版)

2019年1月作成

日本標準商品分類番号

872499

薬効分類名

GnRH注1)アンタゴニスト
      注1)GnRH:性腺刺激ホルモン放出ホルモン

承認等

販売名
レルミナ錠40mg

販売名コード

2499013F1027

承認・許可番号

承認番号
23100AMX00010
商標名
RELUMINA Tablets 40mg

薬価基準収載年月

*2019年2月

販売開始年月

*2019年3月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱に表示の使用期限内に使用すること。
(使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。)

規制区分

劇薬

処方箋医薬品注2)

注2)処方箋医薬品:注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中の有効成分

レルゴリクス 40mg

添加物

D−マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カルナウバロウ

性状

色調・剤形

淡黄赤色のフィルムコーティング錠

識別コード

248

形状(上面)

形状(下面)

形状(側面)

直径(mm)

8.1

厚さ(mm)

約4.5

質量(mg)

約228

一般的名称

レルゴリクス錠

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある患者、授乳中の患者(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

2.
診断のつかない異常性器出血の患者[悪性疾患の可能性がある。]

3.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

子宮筋腫に基づく下記諸症状の改善
過多月経、下腹痛、腰痛、貧血

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤による治療は根治療法ではないことに留意し、手術が適応となる患者の手術までの保存療法並びに閉経前の保存療法としての適用を原則とすること。

用法及び用量

通常、成人にはレルゴリクスとして40mgを1日1回食前に経口投与する。なお、初回投与は月経周期1〜5日目に行う。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期1〜5日目より投与を開始すること。また、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。

2.
エストロゲン低下作用に基づく骨塩量の低下がみられることがあるので、6ヵ月を超える投与は原則として行わないこと(6ヵ月を超える投与の安全性は確立していない)。なお、やむを得ず長期にわたる投与や再投与が必要な場合には、可能な限り骨塩量の検査を行い慎重に投与すること。

使用上の注意

重要な基本的注意

1.
投与に際して、類似疾患(悪性腫瘍等)との鑑別に留意し、投与中腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。

2.
更年期障害様のうつ状態があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察すること。(「重大な副作用」の項参照)

相互作用

相互作用の概略

本剤はP-糖蛋白質(P-gp)の基質である。(【薬物動態】の項参照)

併用注意

(併用に注意すること)

1. 薬剤名等エリスロマイシン

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇することがある。(【薬物動態】の項参照)

機序・危険因子
P-gpが阻害されることによると考えられる。

2. 薬剤名等リファンピシン

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が低下し、効果が減弱することがある。(【薬物動態】の項参照)

機序・危険因子
P-gpが誘導されることによると考えられる。

3. 薬剤名等性ホルモン剤
  エストラジオール誘導体
  エストリオール誘導体
  結合型エストロゲン製剤
  卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤
  両性混合ホルモン剤  等

臨床症状・措置方法
本剤の効果が減弱することがある。

機序・危険因子
本剤は性ホルモンの分泌を低下させることにより薬効を示す。したがって、性ホルモン剤の投与は本剤の治療効果を減弱させる可能性がある。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時までの国内の臨床試験では、225例中193例(85.8%)に臨床検査値の異常を含む副作用が認められており、主な副作用は、ほてり、不正子宮出血(各42.2%)、月経過多(21.8%)、頭痛(10.2%)、多汗症(8.9%)及び性器出血(6.7%)であった。
以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

重大な副作用

1. うつ状態(1%未満)
エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察すること。

2. 肝機能障害(頻度不明)
AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

その他の副作用

低エストロゲン症状
5%以上 
ほてり、頭痛、多汗

低エストロゲン症状
1〜5%未満 
めまい、不眠

女性生殖器
5%以上 
月経異常、不正出血

筋・骨格系
1〜5%未満 
骨塩量の低下、血清リン上昇、関節痛、手指等のこわばり

皮膚
1〜5%未満 
脱毛

精神神経系
1〜5%未満 
眠気

肝臓
1〜5%未満 
AST、ALT、AL-P、γ-GTPの上昇

消化器
1〜5%未満 
悪心

その他
1〜5%未満 
倦怠感、総コレステロール上昇、LDLコレステロール上昇、高脂血症

その他
1%未満 
浮腫

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある患者には投与しないこと。[動物試験(ウサギ)におけるレルゴリクス8mg/kg/日以上の投与で、着床後胚死亡率の増加及び生存胎児数の減少がみられている。また、動物試験(ラット)において、胎盤通過性がみられている。]

2.
授乳中の婦人には投与しないこと。[動物試験(ラット)で乳汁への移行がみられている。]

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与1)
閉経前健康成人女性(12例)に本剤40mgを朝食前に単回経口投与した時のレルゴリクスの血漿中濃度、薬物動態学的パラメータは下図及び表1のとおりであった。



また、閉経前健康成人女性(10例)にレルゴリクス1、5、10、20、40又は80mgを朝食絶食下で単回経口投与した時のレルゴリクスのCmax及びAUCはわずかに用量比を超えて上昇した。2)

(2) 反復投与2)
閉経前健康成人女性(8例)に本剤40mgを1日1回14日間朝食前に反復経口投与した時の投与1及び14日目におけるレルゴリクスの薬物動態学的パラメータは表2のとおりであった。
レルゴリクスの血漿中濃度は7日以内に定常状態に達し、最終投与時のCmax及びAUCはいずれも初回投与時の約2倍であった。

2. 吸収

(1) 食事の影響3)
閉経前健康成人女性(12例)に朝食絶食下、朝食前又は朝食後に本剤40mgを単回経口投与した時、朝食後投与では朝食絶食下投与と比較して、Cmax及びAUC120の幾何平均値の比はそれぞれ45.43%及び52.56%であり、顕著に低かった。一方、朝食前投与では朝食絶食下投与と比較して、Cmax及びAUC120の幾何平均値の比はそれぞれ113.06%及び84.68%であり、大きな違いはみられなかった。

(2) バイオアベイラビリティ4)
健康成人男性(6例)に朝食絶食下でレルゴリクス80mgを単回経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは11.6%であった。(外国人データ)(本剤の承認用量は1日1回40mgである。)

(3) P-gp5)
レルゴリクスはP-gpの基質であった(in vitro)。

3. 分布6)
ヒト血漿中における[14C]レルゴリクスの血漿蛋白結合率は、0.05〜5μg/mLの濃度範囲において68.2〜70.8%であり、レルゴリクスの濃度に依存しなかった(in vitro)。

4. 代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、レルゴリクスは主にCYP3A4及びCYP2C8により代謝された。7)

5. 排泄8)
健康成人男性(6例)に[14C]レルゴリクス80mgの液剤を単回経口投与した時、放射能の平均累積回収率は87.1%であった。放射能は主に糞中へ排泄され(82.7%)、尿中に排泄された放射能は4.4%であった。レルゴリクスの糞中及び尿中への排泄率は投与量の4.2%及び2.2%であった。(外国人データ)(本剤の承認用量は1日1回40mgである。)

6. 腎機能障害時の動態9)
重度腎機能障害患者(eGFR<30mL/min/1.73m2)(8例)に本剤40mgを単回経口投与した時、腎機能正常者と比較して、AUClastの幾何平均値の比は199%であったが、Cmaxは同程度であった。(外国人データ)

7. 肝機能障害時の動態10)
軽度肝機能障害患者(Child-Pughスコア:5〜6)(8例)及び中等度肝機能障害患者(Child-Pughスコア:7〜9)(8例)に本剤40mgを単回経口投与した時、肝機能正常者と比較して、AUC及びCmaxは同程度であった。(外国人データ)

8. 薬物間相互作用

(1) リファンピシン11)
健康成人男女(16例)に、リファンピシン(CYP3A4誘導剤及びP-gp誘導剤)600mgを1日1回反復投与時にレルゴリクス40mgを併用投与した時、レルゴリクス単独投与時と比較して、レルゴリクスのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ77.2%及び45.4%であった。消失半減期に影響はなかった。(外国人データ)

(2) エリスロマイシン、フルコナゾール、アトルバスタチン12,13)
健康成人男女(20例)に、エリスロマイシン(CYP3A4の中程度の阻害剤でありP-gp阻害剤)300mgを1日4回反復投与時にレルゴリクス20mgを併用投与した時、レルゴリクス単独投与時と比較して、レルゴリクスのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ617.95%及び624.66%であった。消失半減期に影響はなかった。(本剤の承認用量は1日1回40mgである。)
一方、健康成人男女(40例)に、フルコナゾール(CYP3A4の中程度の阻害剤)200mg又はアトルバスタチン(CYP3A4の弱い阻害剤)80mgを1日1回反復投与時にレルゴリクス40mgを併用投与した時、レルゴリクスの薬物動態に臨床的に問題となる影響はなかった。(外国人データ)

(3) DDI Cocktail試験14)
健康成人男女(16例)に、レルゴリクス20mgを1日1回反復投与時にCYP指標薬であるカフェイン(CYP1A2基質)、トルブタミド(CYP2C9基質)、デキストロメトルファン(CYP2D6基質)、ミダゾラム(CYP3A4基質)を併用投与した時、各CYP指標薬及びその代謝物の薬物動態に臨床的に問題となる影響はなかった。(外国人データ)(本剤の承認用量は1日1回40mgである。)

表1

Cmax
(ng/mL) 
Tmax
(h) 
AUC120
(ng・h/mL) 
AUC
(ng・h/mL) 
T1/2
(h) 
29.05
(22.868) 
1.500
(0.500-2.02) 
130.2
(61.549) 
139.1
(65.653) 
45.42
(9.4669) 

平均値(標準偏差)、Tmaxは中央値(最小値-最大値)


表2

 Cmax
(ng/mL) 
Tmax
(h) 
AUCτ
(ng・h/mL) 
T1/2
(h) 
投与1日目 13.90
(10.564) 
0.50
(0.5-1.5) 
52.18
(41.773) 
16.01
(5.1135) 
投与14日目 20.95
(15.447) 
1.00
(0.5-2.0) 
100.5
(44.178) 
24.60
(7.4014) 

平均値(標準偏差)、Tmaxは中央値(最小値-最大値)


臨床成績

1.
過多月経を有する子宮筋腫患者を対象とした国内第III相試験(二重盲検比較試験)15)

月経周期の1〜5日目から本剤40mgを1日1回朝食前に24週間経口投与した時、主要評価項目である投与6週後から12週後までのPBAC(pictorial blood loss assessment chart)スコア合計点が10点未満である症例の割合において、リュープロレリン酢酸塩群に対する本剤群の非劣性が示された。(表3参照)

副次評価項目である血中ヘモグロビン量において、投与12週後の血中ヘモグロビン量のベースラインからの変化量の平均値は、本剤40mg群(129例)で1.38g/dL、リュープロレリン酢酸塩群(140例)で1.31g/dLであった。

2.
疼痛症状を有する子宮筋腫患者を対象とした国内第III相試験(二重盲検比較試験)16)

月経周期の1〜5日目から本剤40mgを1日1回朝食前に12週間経口投与した時、主要評価項目である投与終了前28日間における子宮筋腫を伴う疼痛のNRS(numerical rating scale)スコア最大値が1点以下である症例の割合は、プラセボ群と比較して本剤群で有意に高かった。(表4参照)

表3 投与6週後から12週後までのPBACスコア合計点が10点未満である症例の割合

投与群 PBACスコア注4)合計
点が10点未満である
症例の割合(%) 
投与群間差注5) 
本剤40mg 82.2(111/135)  
リュープロレリン
酢酸塩注3) 
83.1(118/142) -0.9
[-10.098, 8.346]
p=0.0013注6) 

( )はPBACスコア合計点が10点未満の例数/評価例数
注3)4週に1回1.88mgを投与(体重の重い患者、子宮腫大が高度の患者では3.75mgを投与)
注4)ベースラインにおけるPBACスコア合計点の平均値:本剤群254.3、リュープロレリン酢酸塩群263.7
注5)本剤群とリュープロレリン酢酸塩群の投与群間差の点推定値[両側95%信頼区間]
注6)非劣性マージンを15%とした、Farrington-Manning法による非劣性検定


表4 投与終了前28日間におけるNRSスコア最大値が1点以下である症例の割合

投与群 NRSスコア最大値注7)
が1点以下である
症例の割合(%) 
オッズ比
[両側95%信頼区間] 
本剤40mg 57.6(19/33) 42.071
[5.113, 346.181]
p<0.0001注8) 
プラセボ 3.1(1/32) 

( )はNRSスコア最大値が1点以下の例数/評価例数
注7)ベースラインにおけるNRSスコア最大値の平均値:本剤群6.64、プラセボ群6.28
注8)Fisher’s exact test


薬効薬理

1.
作用機序17〜21)

レルゴリクスはGnRHアンタゴニストである。ヒト下垂体GnRH受容体に対する選択的な拮抗作用を示し、GnRHの作用を遮断する。それにより、下垂体からの性腺刺激ホルモン(LH及びFSH)分泌を阻害することで、卵巣からのE2(エストラジオール)やプロゲステロン等の性ホルモン分泌を阻害する。

2.
ヒトGnRH受容体親和性18)

レルゴリクスのヒトGnRH受容体に対する125I-リュープロレリン酢酸塩との拮抗作用のIC50値は0.12nmol/Lであり、ヒトGnRH受容体に対する親和性はGnRH(IC50値:31nmol/L)に比べて約260倍高かった(in vitro)。

3.
GnRH受容体拮抗活性19)

レルゴリクスは、サル又はヒトGnRH受容体を発現したChinese Hamster Ovary(CHO)細胞において、GnRH誘発[3H]アラキドン酸遊離を濃度依存的に抑制した(in vitro)。

4.
視床下部-下垂体-性腺軸に対する作用20)

ヒトGnRH受容体を発現する雌性の遺伝子改変マウス(ヒトGnRH受容体ノックインマウス)において、レルゴリクスの投与により卵巣及び子宮重量の低下がみられた。また、低下した卵巣及び子宮重量の回復は、レルゴリクス休薬後14日以内に認められた。

5.
LH、FSH、E2濃度抑制作用21)

閉経前健康成人女性(9例)に月経周期の3〜7日目から本剤40mgを1日1回14日間反復経口投与時、LH(黄体形成ホルモン)、FSH(卵胞刺激ホルモン)、E2の血清中濃度は投与1日以内に低下し、プラセボ群と比較して低く推移した。E2の血清中濃度推移は下図のとおりであった。(本剤の承認用法及び用量は【用法・用量】の項参照)

有効成分に関する理化学的知見

化学構造式

一般名

レルゴリクス(Relugolix)〔JAN〕

化学名

1-(4-{1-(2,6-Difluorobenzyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-3-methoxyurea

分子式

C29H27F2N7O5S

分子量

623.63

性状

レルゴリクスは、白色〜帯黄白色の粉末である。ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールに溶けやすく、テトラヒドロフランにやや溶けにくく、メタノール、アセトニトリル及びエタノール(99.5)に溶けにくい。塩酸(0.1mol/L)にやや溶けやすく、pH3.0ではやや溶けにくく、pH5.0では溶けにくく、pH7.0〜11.0ではほとんど溶けない。また、水にはほとんど溶けない。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

100錠(10錠×10)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
レルゴリクスの薬物動態試験成績(1)(社内資料)

2)
レルゴリクスの薬物動態試験成績(2)(社内資料)

3)
レルゴリクスの食事の影響試験成績(社内資料)

4)
レルゴリクスの吸収に関する検討(1)(社内資料)

5)
レルゴリクスの吸収に関する検討(2)(社内資料)

6)
レルゴリクスの分布に関する検討(社内資料)

7)
レルゴリクスの代謝に関する検討(社内資料)

8)
レルゴリクスの排泄に関する検討(社内資料)

9)
レルゴリクスの腎機能障害患者における薬物動態試験成績(社内資料)

10)
レルゴリクスの肝機能障害患者における薬物動態試験成績(社内資料)

11)
レルゴリクスの薬物間相互作用に関する検討(1)(社内資料)

12)
レルゴリクスの薬物間相互作用に関する検討(2)(社内資料)

13)
レルゴリクスの薬物間相互作用に関する検討(3)(社内資料)

14)
レルゴリクスのDDI Cocktail試験成績(社内資料)

15)
レルゴリクスの臨床試験成績(1)(社内資料)

16)
レルゴリクスの臨床試験成績(2)(社内資料)

17)
レルゴリクスの薬理試験成績(1)(社内資料)

18)
レルゴリクスの薬理試験成績(2)(社内資料)

19)
レルゴリクスの薬理試験成績(3)(社内資料)

20)
レルゴリクスの薬理試験成績(4)(社内資料)

21)
レルゴリクスの薬力学的作用に関する検討(社内資料)

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

あすか製薬株式会社 くすり相談室

〒108-8532 東京都港区芝浦二丁目5番1号

TEL 0120-848-339

FAX 03-5484-8358

長期投与医薬品に関する情報

*本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号(平成18年3月6日付)に基づき、2020年2月末日までは、1回14日分を限度とした投薬しか認められない。

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
武田薬品工業株式会社

〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目1番1号

発売元
あすか製薬株式会社

東京都港区芝浦二丁目5番1号

〒100-0013 東京都千代田区霞が関3-3-2 新霞が関ビル

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