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• 〈前立腺癌〉
  1. 9.1.1 脊髄圧迫又は尿路閉塞による腎障害を既に呈している患者又は新たに発生するおそれのある患者

     初回投与初期の血清テストステロン濃度の上昇に伴い、原疾患の症状が悪化する可能性がある。

• 〈閉経前乳癌〉
  1. 9.1.2 粘膜下筋腫のある患者

     出血症状が増悪することがある。

治療に際しては妊娠していないことを確認し、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。LH-RH誘導体による流産の報告があり、本剤の動物試験で胎児死亡の増加及び胎児体重の低値（ラット、ウサギ）¹⁾並びに骨格異常の増加傾向（ウサギ）¹⁾がみられている。,

投与しないこと。ラットで乳汁への移行がみられている。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 間質性肺炎（0.1%未満）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  2. 11.1.2 アナフィラキシー（0.1%未満）

  3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

     AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

  4. 11.1.4 糖尿病の発症又は増悪（頻度不明）
  5. 11.1.5 下垂体卒中（頻度不明）

     下垂体卒中が下垂体腺腫患者で報告されているので、初回投与直後に頭痛、視力・視野障害等があらわれた場合には、検査のうえ外科的治療等の適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.6 心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症（頻度不明）
• 〈前立腺癌〉
  1. 11.1.7 うつ状態（0.1%未満）
  2. 11.1.8 骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫（5%以上）

     下垂体－性腺系刺激作用による血清テストステロン濃度の上昇に伴って骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫がみられることがある。

  3. 11.1.9 心不全（0.1～5%未満）
• 〈閉経前乳癌〉
  1. 11.1.10 更年期障害様のうつ状態（0.1～5%未満）

     エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。

1. 14.1.1 用時調製し、懸濁後は直ちに使用すること。

1. 14.2.1 皮下注射のみに使用すること。静脈注射により血栓症を誘発するおそれがある。
2. 14.2.2 皮下注射にあたっては下記の点に注意すること。
   1. (1) 注射部位は上腕部、腹部、臀部の皮下とすること。
   2. (2) 注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。
   3. (3) 注射針が血管内に入っていないことを確認すること。
   4. (4) 注射部位をもまないように患者に指示すること。

ラットにリュープロレリン酢酸塩として4週間持続の徐放性製剤0.8、3.6及び16mg/kg/4週を1年間、並びにリュープロレリン酢酸塩水溶液注射剤0.6、1.5及び4mg/kg/日を2年間それぞれ皮下投与した試験で、良性下垂体腺腫が認められたとの報告がある²⁾。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈前立腺癌〉

     前立腺癌患者（未治療例）を対象に、リュープロレリン酢酸塩として22.5mgを単回皮下投与した時、リュープロレリン未変化体の血中濃度の推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった^3),4)。

     

     薬物動態パラメータ

     	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-168days（ng・h/mL）	T1/2（h）
     n＝6	4.65±0.97	1.00（0.92、1.05）	799.5±178.8	927.2±320.7
     平均値±標準偏差、ただしTmaxは中央値（最小値、最大値）

   • 〈閉経前乳癌〉

     閉経前乳癌術後患者を対象に、リュープロレリン酢酸塩として22.5mgを単回皮下投与（タモキシフェン20mg/日を併用投与）した時、リュープロレリン未変化体の血中濃度の推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった⁵⁾。

     

     薬物動態パラメータ

     	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-168days（ng・h/mL）	T1/2（h）
     n＝22	5.20±1.03	0.97（0.77、1.40）	560.9±190.5	894.9±277.7
     平均値±標準偏差、ただしTmaxは中央値（最小値、最大値）

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈前立腺癌〉
   • 前立腺癌患者（既治療例）を対象に、リュープロレリン酢酸塩として22.5mgを24週に1回（計2回）皮下投与した時のリュープロレリン未変化体の血中濃度の推移を観察したが、反復投与による蓄積性は認められなかった⁶⁾。
   • 〈閉経前乳癌〉

     閉経前乳癌術後患者を対象に、リュープロレリン酢酸塩として22.5mgを24週に1回（計2回）皮下投与した時のリュープロレリン未変化体の血中濃度の推移を観察したが、反復投与による蓄積性は認められなかった⁵⁾。

• 〈前立腺癌〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（検証試験）

     前立腺癌既治療患者（リュープリンSR注射用キット11.25mgの投与により抗腫瘍効果が安定している患者）を対象に、リュープロレリン酢酸塩として22.5mgを24週に1回（計2回）又はリュープロレリン酢酸塩として11.25mgを12週に1回（計4回）皮下投与した。主要評価項目である、投与開始から48週後における血清テストステロン濃度が去勢レベル（100ng/dL以下）を維持した患者の割合は22.5mg投与群で100%（81/81例）、11.25mg投与群で98.7%（78/79例）、両群の差［95%信頼区間］は1.3%［-3.4%, 6.8%］であり、あらかじめ設定した非劣性の基準（95%信頼区間の下限値が-10%を上回る）を満たした⁶⁾。
     副作用発現頻度は、22.5mg投与群で55.6%（45/81例）であり、主な副作用は、22.5mg投与群で、注射部位硬結17.3%（14/81例）、注射部位紅斑13.6%（11/81例）、注射部位疼痛6.2%（5/81例）、糖尿病6.2%（5/81例）、ほてり6.2%（5/81例）であった⁶⁾。

• 〈閉経前乳癌〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（検証試験）

     閉経前乳癌術後患者を対象に、リュープロレリン酢酸塩として22.5mgを24週に1回（計2回）又はリュープロレリン酢酸塩として11.25mgを12週に1回（計4回）皮下投与した（各群タモキシフェン20mg/日を併用投与）。主要評価項目である、投与4週から48週後における血清エストラジオール濃度が閉経期レベル（30pg/mL以下）に抑制された患者の割合は、22.5mg投与群で97.6%（81/83例）、11.25mg投与群で96.4%（81/84例）、両群の差［95%信頼区間］は1.2%［-5.2%, 7.8%］であり、あらかじめ設定した非劣性の基準（95%信頼区間の下限値が-10%を上回る）を満たした⁵⁾。
     副作用発現頻度は、22.5mg投与群で92.8%（77/83例）であり、主な副作用は、22.5mg投与群で、ほてり50.6%（42/83例）、注射部位硬結43.4%（36/83例）、注射部位疼痛28.9%（24/83例）であった⁵⁾。

高用量のLH-RH又は高活性LH-RH誘導体であるリュープロレリン酢酸塩を反復投与すると、初回投与直後一過性に下垂体－性腺系刺激作用（急性作用）がみられた後、下垂体においては性腺刺激ホルモンの産生・放出が低下する。更に、精巣及び卵巣の性腺刺激ホルモンに対する反応性が低下し、テストステロン及びエストラジオール産生能が低下する（慢性作用）。リュープロレリン酢酸塩のLH放出活性はLH-RHの約100倍であり、その下垂体－性腺機能抑制作用はLH-RHより強い。リュープロレリン酢酸塩が高活性LH-RH誘導体であり、下垂体－性腺機能抑制作用が強い理由は、リュープロレリン酢酸塩が、LH-RHと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、LH-RHリセプターに対する親和性が高いことなどによる。更に、本剤は徐放性製剤であるので、常時血中にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的に精巣及び卵巣の反応性低下をもたらし、下垂体－性腺機能抑制作用を示す^7),8),9),10)。

1. 18.2.1 前立腺癌患者において24週に1回の皮下投与により血清テストステロン濃度が持続的に去勢レベル以下に低下し、薬物的去勢作用が認められる⁶⁾。
2. 18.2.2 閉経前乳癌患者において24週に1回の皮下投与により血清エストラジオール濃度は概ね閉経期レベル以下に低下し、卵巣機能抑制作用を認め、通常排卵は抑制され、月経は停止する⁵⁾。