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1. 9.1.1 胃腸、肝胆道系及び膵臓以外に悪性腫瘍を有する患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。非臨床試験において、胃腸、肝胆道系及び膵臓の増殖性変化が認められている^1),2)。また臨床試験において、腸ポリープが認められている³⁾。,,,,

2. 9.1.2 心不全及び高血圧等の心血管疾患の既往歴のある患者

   特に投与開始から数ヵ月間は体液量の状態を注意深く観察すること。吸収水分量の増加により、うっ血性心不全のリスクが高まるおそれがある。,,

1. 9.2.1 *中等度以上の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス50mL/min未満）

   投与量を0.025mg/kgにすること。腎機能の低下に応じて、血中濃度が上昇するおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。マウス及びラットのがん原性試験において、それぞれ臨床用量の45.1倍以上及び9.8倍以上の曝露量で2年間曝露した結果、胃腸、肝胆道系及び膵臓の増殖性変化が認められた²⁾。一方、生殖発生毒性試験において、ラットの母動物に臨床用量の219倍の曝露量で妊娠6～17日まで曝露した結果、母動物及び児ともに異常は認められなかった⁴⁾。

授乳しないことが望ましい。ラットにおいて、乳汁中への移行が確認されている⁵⁾。マウス及びラットのがん原性試験において、それぞれ臨床用量の45.1倍以上及び9.8倍以上の曝露量で2年間曝露した結果、胃腸、肝胆道系及び膵臓の増殖性変化が認められた²⁾。一方、生殖発生毒性試験において、ラットの母動物に臨床用量の500倍の投与量で妊娠7日～分娩後20日まで曝露した結果、母動物及び児ともに異常は認められなかった⁶⁾。

*修正月齢4ヵ月未満の患者への投与は推奨されない。修正月齢4ヵ月未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

電解質バランス及び体液量の状態を注意深く観察しながら慎重に投与すること。腎機能や心機能が低下していることがあり、脱水による腎機能障害、体液量の過剰によるうっ血性心不全等があらわれるおそれがある。,,,

1. 11.1.1 腸ポリープ（1.7%）

   大腸ポリープ、十二指腸ポリープ等の腸ポリープがあらわれることがある。

2. 11.1.2 腸閉塞、消化管ストーマの閉塞（3.0%）

   結腸狭窄、小腸狭窄等の腸閉塞、消化管ストーマの閉塞があらわれることがある。

3. 11.1.3 胆嚢・胆道障害（1.7%）

   胆嚢炎、急性胆嚢炎、胆管炎、胆石症等の胆嚢・胆道障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 膵疾患（0.9%）

   慢性膵炎、急性膵炎、膵管狭窄、膵感染等の膵疾患があらわれることがある。

5. 11.1.5 体液貯留（4.3%）

   体液貯留により、うっ血性心不全（0.4%）があらわれることがある。,,

• 〈3.8mg製剤〉
  1. 14.1.1 患者が家庭で保存する場合においても、3.8mg製剤は凍結を避けて25℃以下で保存すること。
• 〈0.95mg製剤〉
  1. 14.1.2 患者が家庭で保存する場合においても、0.95mg製剤は凍結を避けて2～8℃で冷蔵保存すること。やむを得ず0.95mg製剤を冷蔵保存できない場合には、凍結を避け25℃以下で使用期限を超えない範囲で6ヵ月以内に使用するよう指導すること。

• 〈3.8mg製剤〉
  1. 14.2.1 バイアル中のテデュグルチド5mgを添付の溶解液0.5mL全量で用時溶解し、テデュグルチド10mg/mLの濃度として用いる。,,
• 〈0.95mg製剤〉
  1. 14.2.2 バイアル中のテデュグルチド1.25mgを添付の溶解液0.5mL全量で用時溶解し、テデュグルチド2.5mg/mLの濃度として用いる。,,
• 〈製剤共通〉
  1. 14.2.3 本剤に溶解液を加えた後、バイアルを掌に挟んで転がし、その後穏やかに1回反転させること。（激しく振とうしないこと）
  2. 14.2.4 調製後、濁り、微粒子、沈殿等が認められる場合には使用しないこと。
  3. 14.2.5 1バイアルあたり、注射液0.38mL又はそれ以上を注射用シリンジへ採取できる。注射液0.38mLはテデュグルチドの投与量として3.8mg製剤で3.8mg、0.95mg製剤で0.95mgに相当する。製剤間で注射液のテデュグルチド濃度が異なるため、用いる製剤を変更する際には注射液量に注意すること。,,,
  4. 14.2.6 注射液をバイアルから注射用シリンジに全量採取した後、3.8mg製剤はテデュグルチド10mg/mLの濃度で、0.95mg製剤はテデュグルチド2.5mg/mLの濃度で必要な注射液量へ調整すること。,,,
  5. 14.2.7 調製後は速やかに投与すること。本剤は保存剤を含有していないため、調製後は3時間以内に使用すること。未使用分は廃棄すること。
  6. 14.2.8 注射液は凍結させないこと。

1. 14.3.1 皮下注射は、腹部、大腿部又は上腕部に行うこと。投与部位は投与毎に変更すること。
2. 14.3.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には投与しないこと。
3. 14.3.3 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

ペプチド製剤では免疫原性を示すことが知られており、テデュグルチド投与により抗体が発現する可能性がある。海外の臨床試験では1日1回テデュグルチド0.05mg/kgを皮下投与した被験者において、投与開始3ヵ月後で3%（2/60例）、6ヵ月後で17%（13/77例）、12ヵ月後で24%（16/67例）、24ヵ月後で33%（11/33例）、30ヵ月後で48%（14/29例）に抗テデュグルチド抗体の発現が確認された。国内の臨床試験では1日1回テデュグルチド0.05mg/kgを皮下投与した被験者において、投与開始6ヵ月後で1/6例、39ヵ月後で2/5例に抗テデュグルチド抗体の発現が確認された。抗テデュグルチド抗体の発現が確認された被験者において、臨床的に問題となる安全性の所見、効果の減弱又は薬物動態への影響は認められなかった⁷⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   経静脈栄養を必要とする日本人成人短腸症候群患者7例を対象にテデュグルチド0.05mg/kgを単回皮下投与した時の血漿中テデュグルチド濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁸⁾。

   

   テデュグルチド0.05mg/kgを単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

   Cmax（ng/mL）	7例	49.5±16.43
   Tmax（h）	7例	3.6±1.64
   AUC0-inf（ng・h/mL）	6例	252±85.37
   t1/2（h）	6例	1.1±0.21
   CL/F/weight（mL/h/kg）	6例	229±101.4
   Vz/F/weight（mL/kg）	6例	356±189.2
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 成人

      経静脈栄養を必要とする成人短腸症候群患者12例を対象にテデュグルチド0.03～0.15mg/kgを1日1回21日間皮下投与した時の薬物動態パラメータはDay 1及びDay 21で類似しており、蓄積性は認められなかった。また、0.03～0.15mg/kgの範囲で用量比例性が認められた^9)注）（外国人データ）。
      注）本剤の承認用量は1日1回0.05mg/kgである。

      テデュグルチド0.03～0.15mg/kgを1日1回反復皮下投与時の薬物動態パラメータ

      	0.03mg/kg（3例）		0.10mg/kg（5例）		0.15mg/kg（4例）
      	Day 1	Day 21	Day 1	Day 21	Day 1	Day 21
      Cmax（ng/mL）	39.7±16.9	43.4±10.5	122.5±64.6	111.9±30.5	179.4±119.9	138.5±70.9
      Tmax（h）	3.3±2.3	2.7±0.3	3.1±0.7	2.7±0.6	3.3±0.6	3.5±0.7
      AUC0-inf（ng・h/mL）	236.9注1）	-	565.6±296.5	-	825.0±204.5	-
      AUCτ （ng・h/mL）	139.7±86.1	148.5±42.8	539.0±286.7	533.0±197.9	792.3±217.4	698.8±261.7
      t1/2（h）	2.0注1）	1.2±0.9	1.6±0.9	1.2±0.1	2.0±0.7	1.5±0.1注2）
      平均値±標準偏差 注1）1例の個別値 注2）3例

   2. (2) 小児

      修正月齢4ヵ月以上15歳以下の経静脈栄養を必要とする日本人短腸症候群患者を対象にテデュグルチド0.05mg/kgを反復皮下投与した時の血漿中テデュグルチド濃度は以下のとおりであった¹⁰⁾。

      テデュグルチド0.05mg/kgを1日1回反復皮下投与時の血漿中テデュグルチド濃度（ng/mL）

      		1歳以上（6例）	1歳未満（2例）
      Day 1	投与後1時間	23.7±12.8（6例）	63.7注1）（2例）
      	投与後6時間	6.1±4.6（4例）	3.6注2）（1例）
      Week 4	投与後2時間	26.2±9.1（6例）	31.2注1）（2例）
      	投与後4時間	18.3±12.4（6例）	7.2注1）（2例）
      平均値±標準偏差 注1）2例の平均値 注2）1例の個別値

テデュグルチドを腹部に皮下投与後の絶対的バイオアベイラビリティは87.1%であった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   テデュグルチドのヒト血漿蛋白結合率は検討した濃度範囲（25、100、1000及び10000ng/mL）で、79.2%～93.5%であった（in vitro）¹²⁾。

テデュグルチドは天然型GLP-2（グルカゴン様ペプチド-2）と同様に加水分解による代謝を受け、ペプチドやアミノ酸に分解されると考えられる。テデュグルチドはヒト肝細胞中で安定であり、肝細胞に関連する代謝経路はないことが示唆された（in vitro）¹³⁾。

健康被験者を対象にテデュグルチドを静脈内投与後のクリアランスは約123mL/h/kgで糸球体ろ過量（GFR）にほぼ等しく、テデュグルチドが主として腎臓を介して消失することが示唆された¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 **腎機能障害患者

   中等度並びに重度腎機能障害及び末期腎不全の患者にテデュグルチド10mgを単回皮下投与した時の血漿中テデュグルチド濃度のAUC_0–inf及びC_maxは、腎機能障害の重症度が高いほど高値となり、中等度腎機能障害及び末期腎不全の患者では腎機能正常者と比較してAUC_0–infがそれぞれ1.5倍及び2.6倍、C_maxがそれぞれ1.6倍及び2.1倍であった¹⁴⁾（外国人データ）。また、母集団薬物動態解析の結果、軽度腎機能障害の日本人患者でのCL/F及びVc/Fの平均値は腎機能正常の日本人患者での値との差が10%以内であったが、中等度腎機能障害の日本人患者では腎機能正常の日本人患者と比較してCL/F及びVc/Fがそれぞれ37%及び24%低かった¹⁵⁾。,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類、グレードB）にテデュグルチド20mgを単回皮下投与した時の血漿中テデュグルチド濃度のC_max及びAUCは、中等度の肝障害を有する被験者の方が、肝機能正常者よりも10%～15%低かった¹⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   テデュグルチド10mgを単回皮下投与した時の血漿中テデュグルチド濃度のC_max及びAUCは、65歳未満の健康被験者と65歳以上の健康被験者で同程度であった¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 母集団薬物動態解析

   外国人健康成人並びに日本人及び外国人の短腸症候群患者（成人及び小児）（478例）から得られた血漿中テデュグルチド濃度データ（6,775ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。日本人成人及び小児短腸症候群患者にテデュグルチド0.05mg/kgを1日1回反復皮下投与した時の母集団薬物動態解析の結果に基づき推定した薬物動態パラメータは以下のとおりであった^17),18)。

   日本人短腸症候群患者におけるテデュグルチド0.05mg/kgを1日1回反復皮下投与時の推定薬物動態パラメータ

   	18歳以上（14例）	18歳未満（11例）
   Cmax,ss（ng/mL）	46.3±11.0	32.2±11.9
   AUCss（ng・h/mL）	232±52.9	102±31.1
   t1/2（h）	1.10±0.304	0.890±0.294
   CL/F/weight（L/h/kg）	0.228±0.0520	0.512±0.164
   Vc/F/weight（L/kg）	0.348±0.0760	0.619±0.156
   平均値±標準偏差

薬物相互作用を検討した臨床試験は実施されていない。テデュグルチドはCYP450の阻害及び誘導を引き起こさないことが示された（in vitro）¹⁹⁾。また、テデュグルチドはP-gpの基質や阻害剤ではないことが示された（in vitro）¹⁹⁾。

1. 17.1.1 成人短腸症候群患者を対象とした第Ⅲ相試験
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験（単群非盲検試験）

      経静脈栄養を必要とする16歳以上の日本人短腸症候群患者7例を対象にテデュグルチド0.05mg/kgを1日1回24週間皮下投与した。なお、本試験では、最長8週間の経静脈サポート最適化期間及び4～8週間の経静脈サポート安定化期間の後に、24週間の治験薬投与期間が設定された。また、被験者が自己投与方法を習得したと治験担当医師に判断された後に、自己投与を実施した。投与20週及び24週の両時点で週間経静脈栄養量のベースラインからの減少が20%以上を達成した被験者の割合は57.1%（4/7例）であった。24週における週間経静脈栄養量のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）及び変化率（平均値±標準偏差）は−3.3±3.61L/週及び−25.6±25.52%であった。本試験中に経静脈栄養からの完全離脱を達成した被験者は認められなかった。24週時点の週間経静脈栄養施行日数のベースラインからの変化日数（平均値±標準偏差）は−0.5±1.2日/週であった²⁰⁾。
      副作用発現頻度は、57.1%（4/7例）であり、主な副作用は、腹部膨満28.6%（2/7例）であった²¹⁾。

   2. (2) 海外第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      経静脈栄養を必要とする18歳以上の短腸症候群患者86例を対象に、テデュグルチド0.05mg/kgを1日1回もしくはプラセボを皮下投与した。なお、本試験では、最長8週間の経静脈サポート最適化期間、4～8週間の経静脈サポート安定化期間及び24週間の治験薬投与期間が設定された。また、被験者が自己投与方法を習得したと治験担当医師に判断された後に、自己投与を実施した。投与20週及び24週の両時点で週間経静脈栄養量のベースラインからの減少が20%以上を達成した被験者の割合はテデュグルチド0.05mg/kg群で62.8%（27/43例）、プラセボ群で30.2%（13/43例）であり、テデュグルチド0.05mg/kg群のプラセボ群に対する統計学的有意差が示された（p=0.002、Cochran-Mantel-Haenszel検定）²²⁾。24週における週間経静脈栄養量のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）及び変化率（平均値±標準偏差）は、テデュグルチド0.05mg/kg群で−4.4±3.8L/週及び−32.4±18.9%、プラセボ群で−2.3±2.7L/週及び−21.3±25.4%であった²³⁾。本試験中に経静脈栄養からの完全離脱を達成した被験者は認められなかった。24週において週間経静脈栄養施行日数にベースラインから1日以上の減少がみられた被験者の割合は、テデュグルチド0.05mg/kg群で53.8%（21/39例）、プラセボ群で23.1%（9/39例）であった²²⁾。
      副作用発現頻度は、54.8%（23/42例）であった。主な副作用は、消化管ストーマ合併症23.8%（10/42例）、腹部膨満、腹痛、悪心がそれぞれ16.7%（7/42例）であった²²⁾。

2. 17.1.2 小児短腸症候群患者を対象とした第Ⅲ相試験
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験（単群非盲検試験）

      経静脈栄養を必要とする修正月齢4ヵ月～15歳までの日本人小児短腸症候群患者10例〔小児8例（1～15歳）及び乳児2例（4～12ヵ月未満）〕を対象にテデュグルチド0.05mg/kgを1日1回24週間皮下投与した。なお、被験者が自己投与方法を習得したと治験担当医師に判断された後に、自己投与を実施した。解析対象とした8例（小児6例、乳児2例）について、週間経静脈栄養量のベースラインからの減少が20%以上を達成した被験者の割合は小児被験者で66.7%（4/6例）、乳児被験者で50.0%（1/2例）であった。投与終了時における経静脈栄養量のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）及び変化率（平均値±標準偏差）は、小児被験者において−14.5±8.03mL/kg/日及び−35.7±33.18%、乳児被験者において−26.2±13.61mL/kg/日及び−26.7±15.14%であった。小児被験者1例にて、経静脈栄養からの完全離脱を達成した。乳児被験者において経静脈栄養からの完全離脱を達成した被験者は認められなかった²⁴⁾。小児被験者における投与終了時の週間経静脈栄養施行日数のベースラインからの変化日数（平均値±標準偏差）は−1.2±2.86日/週であった²⁵⁾。乳児被験者では経静脈栄養施行日数の減少はみられなかった²⁴⁾。
      副作用発現頻度は、小児で75.0%（6/8例）、乳児で0%（0/2例）であった。主な副作用（小児）は、注射部位紅斑37.5%（3/8例）、腹痛25.0%（2/8例）であった²⁴⁾。

   2. (2) 海外第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      経静脈栄養を必要とする1～17歳までの短腸症候群患者59例を対象にテデュグルチド0.025mg/kg^注）又は0.05mg/kgを1日1回皮下投与もしくは標準的な薬物療法を24週間行った。なお、被験者が自己投与方法を習得したと治験担当医師に判断された後に、自己投与を実施した。投与終了時において週間経静脈栄養量のベースラインからの減少が20%以上を達成した被験者の割合は、テデュグルチド0.05mg/kg/日群で69.2%（18/26例）、標準治療群で11.1%（1/9例）であった。投与終了時における経静脈栄養量のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）及び変化率（平均値±標準偏差）は、テデュグルチド0.05mg/kg/日群で−23.30±17.50mL/kg/日及び−41.57±28.90%、標準治療群で−6.03±4.55mL/kg/日及び−10.21±13.59%であった。投与終了時までにテデュグルチド0.05mg/kg/日群の11.5%（3/26例）が経静脈栄養からの完全離脱を達成した。標準治療群では経静脈栄養からの完全離脱を達成した被験者は認められなかった。テデュグルチド0.05mg/kg/日群における投与終了時の週間経静脈栄養施行日数のベースラインからの変化日数（平均値±標準偏差）は−1.34±2.24日/週であった。標準治療群では、週間経静脈栄養施行日数は減少しなかった²⁶⁾。
      副作用発現頻度は、テデュグルチド0.05mg/kg群で26.9%（7/26例）であった²⁶⁾。
      注）本剤の承認用量は1日1回0.05mg/kgである。

テデュグルチドは遺伝子組換えヒトグルカゴン様ペプチド-2（GLP-2）類縁体である。GLP-2は腸管内分泌細胞（L細胞）から分泌され、栄養分の吸収促進並びに腸管粘膜の維持及び修復に寄与している。GLP-2によりGLP-2受容体が活性化すると細胞内環状アデノシン一リン酸（cAMP）が上昇し、インスリン様増殖因子-1、ケラチノサイト増殖因子等の増殖因子の分泌を惹起する複数の下流シグナル経路が活性化される^{27),28),29),30),31)}。

cAMPを指標としたヒトGLP-2受容体に対する50%有効濃度は、テデュグルチド（0.5nmol/L）と天然型ヒトGLP-2（0.7nmol/L）で類似していた^32),33)。

テデュグルチドは、マウス及びラットにおいて、小腸及び大腸の重量及び長さ、絨毛高及び陰窩深、タンパク質及びDNA含量を増加させた³⁴⁾。また、ラット中心静脈栄養（TPN）誘発性腸形成不全モデルにおいて、腸管重量並びにタンパク質及びDNA含量を回復させ、絨毛高及び絨毛高／陰窩深比を増加させた³⁵⁾。