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1. 9.1.1 血液の異常又はその既往歴のある患者

   アスピリンは血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。

2. 9.1.2 出血傾向の素因のある患者

   アスピリンは出血を増強させるおそれがある。,

3. 9.1.3 気管支喘息のある患者

   （アスピリン喘息を有する場合を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある。,

4. 9.1.4 アルコールを常飲している患者

   アスピリンはアルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は増強することがある。,

5. 9.1.5 手術、心臓カテーテル検査又は抜歯前1週間以内の患者

   アスピリンは手術、心臓カテーテル検査又は抜歯時の失血量を増加させるおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害又はその既往歴のある患者

   アスピリンは腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。また、腎機能障害患者では、ボノプラザンの排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。

1. 9.3.1 肝機能障害又はその既往歴のある患者

   アスピリンは肝障害を悪化又は再発させるおそれがある。また、肝機能障害患者では、ボノプラザンの代謝、排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。,

1. 9.5.1 出産予定日12週以内の妊婦

   投与しないこと。アスピリンでは、妊娠期間の延長、動脈管の早期閉鎖、子宮収縮の抑制、分娩時出血の増加につながるおそれがある。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後の出血、分娩時間の延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期に投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットに投与した試験で、弱い胎児の動脈管収縮が報告されている。

2. 9.5.2 妊婦（ただし、出産予定日12週以内の妊婦は除く）又は妊娠している可能性のある女性

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。アスピリンでは、動物試験（ラット）で催奇形作用があらわれたとの報告がある。妊娠期間の延長、過期産につながるおそれがある。ボノプラザンでは、動物試験（ラット）において、ボノプラザンの最大臨床用量（40mg/日）における曝露量（AUC）の約28倍を超える曝露量で、胎児体重及び胎盤重量の低値、外表異常（肛門狭窄及び尾の異常）、並びに内臓異常（膜性部心室中隔欠損及び鎖骨下動脈起始異常）が認められている。

授乳を避けさせること。アスピリンでは、母乳中へ移行することが報告されている。ボノプラザンでは、動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では腎機能、肝機能等の生理機能が低下している。

1. 11.1.1 汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、再生不良性貧血（頻度不明）

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、剥脱性皮膚炎（頻度不明）
3. 11.1.3 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショックやアナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。

4. 11.1.4 出血（頻度不明）

   脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等があらわれることがある。,,,,

5. 11.1.5 喘息発作（頻度不明）

   ,

6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の著しい上昇を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍（頻度不明）

   下血（メレナ）を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがある。また、消化管出血、腸管穿孔、狭窄・閉塞を伴う小腸・大腸潰瘍があらわれることがある。,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤の内核錠は腸溶性であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。

1. 15.1.1 ボノプラザンの長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
2. 15.1.2 ボノプラザンの投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。
3. 15.1.3 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
4. 15.1.4 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
5. 15.1.5 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 15.2.1 ボノプラザンでは、マウス及びラット2年間経口投与がん原性試験において、ボノプラザンの臨床用量（20mg/日）における曝露量（AUC）と等倍程度の曝露量で胃の神経内分泌腫瘍が、約300倍で胃の腺腫（マウス）が、また、約13倍以上（マウス）及び約58倍以上（ラット）で肝臓腫瘍が認められている。
2. 15.2.2 in vitroの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) アスピリン
      健康成人男性233例にアスピリン/ボノプラザンとして100mg/10mg(配合錠投与)又はアスピリン腸溶錠100mg及びボノプラザン錠10mg(併用投与)をクロスオーバー法により朝食絶食下に1日1回投与した時のアスピリンの薬物動態学的パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりである¹⁾。

      朝食絶食下投与時のアスピリンの薬物動態学的パラメータ

      	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC(last) (ng・hr/mL)	T1/2z (hr)
      配合錠	786.1±349.18	4.000(2.00-11.0)	975.7±327.58	0.4151±0.12045
      単剤併用	677.8±404.26	4.500(1.00-12.0)	899.8±323.46	0.4894 ±0.98199
      n=233、平均値±標準偏差、ただし、Tmaxは中央値（最小値-最大値）

      

   2. (2) ボノプラザン
      健康成人男性23例にアスピリン/ボノプラザンとして100mg/10mg(配合錠投与)又はアスピリン腸溶錠100mg及びボノプラザン錠10mg(併用投与)をクロスオーバー法により朝食絶食下に1日1回投与した時のボノプラザンの薬物動態学的パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりである¹⁾。

      朝食絶食下投与時のボノプラザンの薬物動態学的パラメータ

      	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC(last) (ng・hr/mL)	T1/2z (hr)
      配合錠	14.77±5.0945	1.500(1.00-3.00)	97.36±32.128	8.172±0.81625
      単剤併用	14.09±5.0778	1.500(1.00-3.00)	96.41±31.431	8.047±1.1520
      n=23、平均値±標準偏差、ただし、Tmaxは中央値（最小値-最大値）

      

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性12例にアスピリン/ボノプラザン配合錠として100mg/10mgを朝食開始30分後に投与した時、朝食絶食下投与と比較してアスピリンのC_maxは1.5倍に増加、AUCは1.2倍に増加、ボノプラザンのC_maxは1.4倍に増加、AUCは1.2倍に増加した¹⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   アスピリンの代謝物であるサリチル酸の蛋白結合率は血中濃度依存的に変化し、低濃度 (<100μg/mL)では約90%であるが、高濃度(>400μg/mL)では約75%である²⁾。また、[¹⁴C]ボノプラザンを0.1〜10μg/mLの範囲でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、85.2〜88.0%である（in vitro）³⁾。

1. 16.4.1 アスピリンは主に消化管や肝臓で加水分解によりサリチル酸に代謝され、サリチル酸はグルクロン酸抱合やグリシン抱合を受けて代謝される。
2. 16.4.2 ボノプラザンは主としてCYP3A4で代謝され、一部CYP2B6、CYP2C19及びCYP2D6で代謝される。また、硫酸転移酵素SULT2A1でも代謝される（in vitro）^4),5)。
3. 16.4.3 ボノプラザンは、CYP2B6、CYP2C19及びCYP3A4/5に対して時間依存的な阻害作用を示す（in vitro）。また、ボノプラザンは、濃度依存的なCYP1A2誘導作用をわずかに示すが、CYP2B6及びCYP3A4/5誘導作用はほとんど示さない（in vitro）^6),7)。

健康成人男性12例にアスピリン/ボノプラザン配合錠として100mg/10mgを朝食絶食下又は朝食開始30分後投与した時、24時間後の尿中排泄率はアスピリン及びサリチル酸として77.53～80.89%であった。また、ボノプラザンは、投与後48時間後までに代謝物を含め尿中排泄率は7.683～8.903%であった¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   ボノプラザンでは、腎機能正常者（eGFR：90mL/min/1.73m²以上）、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）及び高度腎機能障害（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）のある患者、並びに末期腎不全（ESRD）（eGFR：15mL/min/1.73m²未満）患者を対象にボノプラザンとして20mgを投与した時の薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した外国で実施した臨床試験において、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、軽度、中等度及び高度腎機能障害のある患者では腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3〜2.4倍及び1.2〜1.8倍高く、腎機能の低下に伴い増加し、また、ESRD患者におけるAUC_（0-inf）及びC_maxは、腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3倍及び1.2倍高い⁸⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   ボノプラザンでは、肝機能正常者、並びに軽度（Child-Pugh分類スコアA）、中等度（Child-Pugh分類スコアB）及び高度肝機能障害（Child-Pugh分類スコアC）のある患者を対象にボノプラザンとして20mgを投与した時の薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討した外国で実施した臨床試験において、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、軽度、中等度及び高度肝機能障害のある患者では肝機能正常者と比較してそれぞれ1.2〜2.6倍及び1.2〜1.8倍高い⁹⁾。

1. 16.7.1 ボノプラザン、クラリスロマイシン併用時の薬物動態

   外国健康成人男性を対象に1日目及び8日目にボノプラザンとして40mg^注）を朝食30分後に単回投与し、3〜9日目にクラリスロマイシンとして500mg（力価）を1日2回、朝夕食30分前に反復投与した試験の結果、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、単独投与時と比較してクラリスロマイシンとの併用投与時に1.6倍及び1.4倍増加する¹⁰⁾。

2. 16.7.2 ボノプラザン、低用量アスピリン併用時の薬物動態

   健康成人男性を対象にボノプラザン40mg^注）、アスピリン100mgを併用投与した試験の結果、ボノプラザンの薬物動態に及ぼす低用量アスピリンの影響、及び低用量アスピリンの薬物動態に及ぼすボノプラザンの影響について、いずれも明らかな影響は見られなかった¹¹⁾。

3. 16.7.3 ボノプラザン、ミダゾラム併用時の薬物動態

   外国健康成人を対象に1日目及び9日目にミダゾラム2mgを単回経口投与し、2～10日目にボノプラザンとして20mg^注）を1日2回反復経口投与した試験の結果、ミダゾラムのAUC_（0-inf）及びC_maxは、単独投与時と比較してボノプラザンとの併用時にいずれも1.9倍増加する¹²⁾。

4. 16.7.4 **生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（リファンピシン、エファビレンツ）

   ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、リファンピシン600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUC_tauは78～81%低下、C_maxは71%又は72%低下することが推定された。
   ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、エファビレンツ600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUC_tauは54%低下、C_maxは44～46%低下することが推定された¹³⁾。

   注）本剤は、アスピリン/ボノプラザンとして100mg/10mgの配合剤である。

1. 17.1.1 低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      低用量アスピリン（1日81〜324mg）の長期投与を必要とし、かつ胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往歴を有する患者を対象に、ボノプラザン10mg又はランソプラゾール15mgを1日1回24週間経口投与した時の投与24週後の潰瘍再発率は下表のとおりであり、ランソプラゾール群に対するボノプラザン群の非劣性が認められた¹⁴⁾。

      低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発率（二重盲検）

      ボノプラザン10mg	ランソプラゾール15mg
      0.5%（1/197例）	2.8%（6/213例）
      －2.3%［－4.743%, 0.124%］ 注1） p＜0.0001 注2）
      （　）は再発例数/評価例数 注1）投与群間差、［　］は両側95%信頼区間 注2）許容限界値を8.7%とした、Farrington and Manningによる非劣性検定

      副作用発現頻度は、ボノプラザン群では10.4%（21/202例）であった。主な副作用は、便秘（2例）、下痢（1例）及び血中鉄減少（4例）であった。

   2. (2) 国内第Ⅲ相試験 （単盲検長期投与試験）

      上記（1）試験を終了した患者を対象に、さらに最短28週、最長80週間ボノプラザン10mg又はランソプラゾール15mgを1日1回継続投与した時の潰瘍再発率は下表のとおりであった¹⁵⁾。

      低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発率（単盲検）

      ボノプラザン10mg	ランソプラゾール15mg
      0.5%（1/197例）	3.3%（7/213例）
      －2.8%［－5.371%, －0.187%］ 注）
      （　）は再発例数/評価例数 注）投与群間差、［　］は両側95%信頼区間

      副作用発現頻度は、ボノプラザン群では16.3%（33/202例）であった。主な副作用は、便秘（2例）、下痢（2例）、血中鉄減少（4例）及び高血圧（1例）であった。

1. 17.3.1 血清ガストリンに及ぼす影響

   ボノプラザンを1日1回10mg又は20mg^注）を経口投与した場合、血清ガストリン値はランソプラゾール群に比べてボノプラザン群で持続的に高値を示した。低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制の長期投与試験における血清ガストリン値の推移図は以下のとおりであった。なお、投与終了後に血清ガストリン値の回復を確認した胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者を対象とした臨床試験では、速やかな回復が認められた（投与終了後2〜8週間）^{15),16),17),18)}。

   

2. 17.3.2 内分泌細胞密度に及ぼす影響

   逆流性食道炎の維持療法としてボノプラザンを1日1回10mg又は20mg^注）を52週間経口投与した場合、胃粘膜の内分泌細胞密度に明らかな増加傾向は認められなかった¹⁹⁾。

   注）本剤は、アスピリン/ボノプラザンとして100mg/10mgの配合剤である。

1. 18.1.1 アスピリン

   アスピリンは低用量で血小板シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）活性を阻害することから、トロンボキサンA₂の生成を抑制し、血小板凝集能抑制作用を示す。このアスピリンの血小板COX-1に対する作用は不可逆的で血小板の寿命である7～10日間持続することから、アスピリンを反復投与すると血小板機能は累積的に抑えられ、血栓・塞栓形成の抑制作用を示す²⁰⁾。

2. 18.1.2 ボノプラザン

   ボノプラザンは酸による活性化を必要とせず、可逆的でカリウムイオンに競合的な様式でH^＋, K^＋-ATPaseを阻害する。ボノプラザンは塩基性が強く胃壁細胞の酸生成部位に長時間残存して胃酸生成を抑制する。消化管上部の粘膜損傷形成に対して、ボノプラザンは強い抑制作用を示す²¹⁾。