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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 他の製剤と混合しないこと。
2. 14.1.2 本剤及び添付溶解液のバイアルが室温に戻っていることを確認すること。
3. 14.1.3 本剤及び添付溶解液のバイアルキャップを外した後、ゴム栓を消毒し、必ずゴム栓中央部分に添付の専用溶解器（薬液用両刃針）を刺し、溶解すること（薬液濃度は300国際単位/mLとなる）。
4. 14.1.4 薬液の調製後は3時間以内に使用すること。また、溶解後3時間以内に使用しなかった場合は廃棄すること。
5. 14.1.5 本剤の1回の投与につき複数バイアルを要する場合には、バイアルごとに新たな添付の専用溶解器（薬液用両刃針）を使用して溶解すること。使用済みの専用溶解器（薬液用両刃針）は再使用せずに廃棄すること。
6. 14.1.6 薬液は添付の専用溶解器（薬液用両刃針）を使用してバイアルからシリンジに移すこと。

沈殿や変色が認められるものは使用しないこと。

患者又はその家族に対し、以下の点に注意するように指導すること。,
・直射日光を避けるため、外箱に入れて保管すること。また、凍結を避けて2～8℃で冷蔵保存すること。
・やむを得ず冷蔵保存できない場合には、室温で使用期限を超えない範囲で最長6ヵ月間保存することができるが、再び冷蔵庫に戻さないこと。

1. 15.1.1 *本剤の投与により患者の血中にADAMTS13に対するインヒビターが発現するおそれがあり、本剤の効果が得られない可能性がある。国際共同臨床試験において、本剤に対する中和抗体（インヒビター）を発現した患者は認められなかった。本剤が投与された先天性血栓性血小板減少性紫斑病患者76名中17名にて、ADAMTS13に対する低力価の結合抗体が認められたが、有効性及び安全性への臨床的な影響はなく、抗体価の経時的増加も認められなかった¹⁾。
2. 15.1.2 *本剤と中和抗体（インヒビター）発現との因果関係は確立していないが、海外製造販売後において、ADAMTS13に対する中和抗体（インヒビター）を発現した小児の先天性血栓性血小板減少性紫斑病患者1名で死亡が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 国際共同第Ⅰ相臨床試験（281101試験）

      成人の先天性血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）患者（日本人を含む）を対象に、本剤20U/kg又は40U/kgを単回静脈内投与した際のADAMTS13活性の薬物動態パラメータは以下の通りであった²⁾。

      ADAMTS13活性の薬物動態パラメータ

      パラメータ	20U/kg （3例）	40U/kg （7例）
      Cmax （U/mL）	0.42（0.15）	1.0（0.14）
      AUC0-inf（U*h/mL）	19.5（4.9）	54.5（14.9）
      t1/2 （h）	45.1（21.2）	60.5（13.5）
      平均値（標準偏差）

   2. (2) *国際共同第Ⅲ相臨床試験（281102試験）

      成人及び12歳以上の小児の先天性TTP患者（日本人を含む）を対象に、本剤40IU/kgを単回静脈内投与した際のADAMTS13活性の薬物動態パラメータは以下の通りであった³⁾。

      ADAMTS13活性の薬物動態パラメータ

      パラメータ	40IU/kg （22例）
      Cmax （IU/mL）	1.16（0.25）
      Cave （0-168 h） （IU/mL）	0.31（0.07）
      AUC0-inf （IU*h/mL）注1）	57.5（14.3）
      t1/2　（h）	45.8（10.2）
      ADAMTS13活性10％以上の持続時間（日）注2）	5.9（1.2）
      平均値（標準偏差） 注1）21例で算出された値 注2）23例で算出された値

2. 16.1.2 * 反復投与

   成人及び小児の先天性TTP患者（日本人を含む）から得られたADAMTS13活性データを用いて母集団薬物動態解析を行った。成人及び小児の先天性TTP患者に本剤40IU/kgを隔週又は週1回で静脈内投与した際の定常状態におけるADAMTS13活性の薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値は以下の通りであった⁴⁾。

   ADAMTS13活性の薬物動態パラメータ

   パラメータ	6歳未満 （8例）		6～12歳未満 （8例）		12～18歳未満 （10例）		18歳以上 （60例）
   	隔週	週1回	隔週	週1回	隔週	週1回	隔週	週1回
   Cmax,ss (IU/mL)	1.01 (0.485)	1.19 (0.667)	0.937 (0.207)	1.02 (0.222)	1.01 (0.126)	1.11 (0.137)	1.11 (0.306)	1.25 (0.353)
   Cave,ss (IU/mL)	0.266 (0.259)	0.508 (0.471)	0.146 (0.0358)	0.292 (0.0715)	0.171 (0.0288)	0.342 (0.0575)	0.217 (0.112)	0.428 (0.205)
   AUCss (IU*h/mL)	89.3 (87.1)	85.3 (79.2)	49.1 (12.0)	49.0 (12.0)	57.5 (9.68)	57.5 (9.66)	72.8 (37.8)	71.9 (34.4)
   ADAMTS13活性10%以上の持続時間（日）	8.03 (4.23)	6.25 (1.35)	6.05 (2.03)	6.31 (1.00)	7.27 (1.75)	6.74 (0.666)	8.73 (2.67)	6.90 (0.641)
   平均値（標準偏差）

本剤を臨床の推奨用量で先天性TTP患者に静脈内投与したところ、VWF活性を示すVWF：リストセチンコファクター活性及びVWF抗原は1～2日間、一過性にベースラインから15～25%低下した³⁾。

1. 17.1.1 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（281102試験）

   成人及び小児の先天性TTP患者（0～70歳）^注1）を対象に定期補充療法及び一時補充療法における有効性及び安全性を検討する前向き、無作為化、対照、非盲検、多施設共同試験を実施した。
   注1）2歳未満の先天性TTP患者は組み入れられなかった。

   1. (1) 定期補充療法（定期的な投与）

      定期補充療法コホートでは各6ヵ月間の第1期及び第2期のクロスオーバー期にて本剤40IU/kg又は標準治療（血漿製剤）を隔週又は週1回投与した。その後、6ヵ月間の第3期にて本剤40IU/kgを隔週又は週1回投与した。日本人5例を含む48例（うち12歳未満の小児8例^注2)）が無作為化され、日本人5例を含む46例（うち12歳未満の小児8例^注2））が試験を完了した^注3）。本剤群では第1期から第3期を通じて急性TTPイベントは認められなかったが、標準治療群では第1期に急性TTPイベントが1例に認められた。本剤群では第1期及び第2期に亜急性TTPイベントが1例（1件）、第3期において3例（3件）認められ、第3期の2例に本剤の追加投与が行われた。標準治療群では第1期及び第2期に6例（7件）に亜急性TTPイベントが認められ、4例に標準治療の追加投与が行われた。
      下表に示す通り、第1期と第2期において、腎機能障害を除く個別のTTP症状の本剤群での発現率は、標準治療群に比べて低かった^5),6)。
      注2）第1期に、本剤投与を受けた4例、標準治療薬（血漿製剤）投与を受けた4例
      注3）最終解析は、定期補充療法コホートに組み入れられた全例が第3期を完了した時点で実施された。なお、中間解析は、定期補充療法コホートの12歳以上の患者の計32例が第3期を完了した時点で、定期補充療法コホート及びオンデマンド療法コホートに組み入れられた全患者を対象に実施された。

      第1期及び第2期における有効性の結果（最終解析結果）

      	本剤群 例数（件数）		標準治療群 例数（件数）
      	第1期 （21例）	第2期 （23例）	第1期 （24例）	第2期 （21例）
      急性TTPイベント注4）	0（0）	0（0）	1（1）	0（0）
      年間発現率	0（0.000）注11）	0（0.000）注11）	0.07（0.352）注11）	0（0.000）注11）
      亜急性TTPイベント注5）	0（0）	1（1）	5（6）	1（1）
      年間発現率	0（0.000）注11）	0.08（0.385）注11）	0.49（1.018）注11）	0.10（0.436）注11）
      個別のTTP症状
      血小板減少症注6）	6（17）	7（33）	12（61）	9（28）
      微小血管障害性溶血性貧血注7）	4（17）	4（6）	9（13）	3（18）
      神経学的症状注8）	2（12）	2（6）	4（11）	3（17）
      腎機能障害注9）	1（1）	4（10）	2（5）	0（0）
      腹痛	1（2）	1（2）	5（6）	1（2）
      その他のTTP症状注10）	3（3）	2（4）	8（15）	4（4）
      注4）血小板数のベースライン値から50％以上の減少又は100,000/μL未満、並びに乳酸脱水素酵素（LDH）のベースライン値の2倍を超える増加又は基準値上限の2倍を超える増加 注5）血小板減少症又は微小血管障害性溶血性貧血、並びに腎機能障害、神経症状、発熱、疲労/無気力又は腹痛を含むがこれらに限定されない臓器特異的な徴候及び症状 注6）血小板数のベースライン値から25％以上の減少又は150,000/μL未満 注7）LDHのベースライン値から1.5倍を超える増加又は基準上限値の1.5倍を超える増加 注8）神経系障害のTTP症状（例：頭痛、錯乱、記憶障害、過敏性、知覚障害、構音障害、視力障害、発作を含む局所的又は全身的な運動症状） 注9）血清クレアチニンのベースライン値の1.5倍を超える増加 注10）神経症状、腹痛、血小板減少、LDH増加及びクレアチニン増加以外のcTTPに関連すると考えられるすべての有害事象を含む。 注11）年間発現率の平均値（標準偏差）、モデルに基づかない年間発現率＝イベント数／観察期間（年）

      第1期及び第2期における副作用の発現頻度は、本剤群で4.3%（2/47）、標準治療群で45.8%（22/48）であった。本剤群にて認められた副作用は便秘、ADAMTS13活性異常、頭痛（各1例）であった。第3期における副作用の発現頻度は本剤群で2.2%（1/46）であり、悪心、頭痛（各1例）であった⁶⁾。

   2. (2) 一時補充療法（急性増悪時の投与）

      一時補充療法コホートには、急性TTPイベントが認められた6例（うち日本人0例、12歳未満の小児1例^注12））が登録された。6例のうち2例は本剤による一時補充療法^注13）、4例は標準治療（血漿製剤）を受けた。本剤による一時補充療法を受けた急性TTPイベント2件（2例）はいずれも回復^注14）した^5),6)。
      副作用は本剤群で認められなかったが、標準治療群で4例中2例に認められた⁶⁾。
      注12）標準治療薬（血漿製剤）投与を受けた。
      注13）一時補充療法：初回投与量として1日目40IU/kg、2日目20IU/kg、3日目以降からTTPイベントの回復後2日目まで15IU/kgを連日投与
      注14）血小板数が150,000/μL以上又はベースライン値の75％以上であり、かつLDHがベースライン値又は基準値上限の1.5倍以下を回復と定義

2. 17.1.2 *国際共同第Ⅲ相継続投与試験（3002試験）

   成人及び小児の先天性TTP患者（0～70歳）^注）を対象に、本剤の安全性及び有効性を評価する前向き、非盲検、多施設共同、単群、継続投与試験を実施した。日本人6例含む75例（うち12歳未満の小児12例、46例は281102試験を完了後に参加）が本剤40IU/kgを隔週又は週1回投与による定期補充療法を受けた。急性TTPイベントは1例（1件）に認められ、亜急性TTPイベント及び個別のTTP症状の発現率は281102試験での本剤群と同程度であった。本剤の曝露期間の中央値（最小値，最大値）は16.9（0.5, 33.2）ヵ月であった⁷⁾。
   副作用の発現頻度は8.0%（6/75）であり、熱感、悪心（各2例）、腹部膨満、浮動性めまい、疲労、血小板増加症、振戦（各1例）であった⁷⁾。
   注）2歳未満の先天性TTP患者は組み入れられなかった。

ADAMTS13は、亜鉛メタロプロテイナーゼであり、超高分子量VWF多量体を切断し、小単位とすることにより、VWFと血小板との結合及びそれに続く微小血栓の形成を抑制する^8),9)。本剤は遺伝子組換えADAMTS13であり、本剤によりADAMTS13を補充し、血漿中のADAMTS13活性を回復させることで、血小板減少症につながる微小血管の血栓形成を抑制すると考えられる¹⁰⁾。

先天性TTPモデルである遺伝子組換えVWF（rVWF）誘発性ADAMTS13ノックアウトマウスにおいて、本剤は、rVWF投与前に投与することによりTTP様症状の発症を抑制し、rVWF投与後に投与することによりTTP様症状の改善傾向を示した¹¹⁾。

先天性TTPモデルであるrVWF誘発性ADAMTS13ノックアウトマウスにおいて、本剤は、rVWF投与前に投与することにより微小血管血栓症の発症を抑制し、rVWF投与後に投与することにより脳血管内で発生した血栓又は形成中の血栓を消失させた¹¹⁾。

ラット及びカニクイザルを用いた反復投与毒性試験において、本剤の投与後に内因性VWF多量体の切断が認められた¹¹⁾。