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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1ヵ月齢未満の新生児を対象とした臨床試験は実施されていない。

1. 14.1.1 患者又は保護者に対し、使用説明書及び投与量に応じた専用の経口投与用ディスペンサーを渡し、服用方法を指導すること。
2. 14.1.2 小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。
3. 14.1.3 開封後は室温（1～30℃）で保管するよう指導すること。
4. 14.1.4 開封後は130日以内に使用し、使用されなかった薬液は廃棄するよう指導すること。

内服用にのみ使用させること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人12例を対象に、マラリキシバット塩化物30mg^注）を空腹時に単回経口投与したときのT_maxの中央値は0.75時間、C_max及びAUC_lastの平均値（標準偏差）はそれぞれ1.65（1.10）ng/mL及び3.43（2.13）ng·hr/mLであった。t_1/2の平均値は1.8時間であった¹⁾（外国人データ）。

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 日本人のアラジール症候群患者7例（4ヵ月齢～10歳）及び進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）患者5例（4～11歳）にマラリキシバット塩化物をそれぞれ400μg/kgを1日1回、600μg/kgを1日2回反復経口投与した場合の血漿中濃度の平均値は、400μg/kgを1日1回経口投与での投与4時間後では0.96ng/mL、600μg/kgを1日2回経口投与での投与2.5時間後では0.39ng/mLであり、日本人のアラジール症候群患者2例及びPFIC患者2例で定量下限（0.250ng/mL）未満であった²⁾。
   2. (2) 健康成人8例を対象に、マラリキシバット塩化物100mg^注）を食直前に1日1回反復経口投与したとき、血漿中での蓄積は認められなかった¹⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人各群12例を対象に、マラリキシバット塩化物30mg又は45mg^注）を高脂肪食摂取後に単回経口投与したときのAUC_last及びC_maxは、空腹時投与と比較して、69.3%～85.8%及び64.8%～73.2%減少した³⁾（外国人データ）。

In vitro試験において、マラリキシバットのヒト血漿タンパク結合率は91%であった⁴⁾。

健康成人8例を対象に、［¹⁴C］マラリキシバット塩化物5mg^注）を空腹時に単回経口投与したとき、血漿中に代謝物は認められなかった¹⁾（外国人データ）。

健康成人8例を対象に、［¹⁴C］マラリキシバット塩化物5mg^注）を空腹時に単回経口投与したとき、投与放射能量の72%が糞中に、0.066%が尿中に排泄され、糞中の放射能の94%が未変化体であった¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 In vitro試験

   マラリキシバットはOATP2B1に対する阻害作用を示した⁵⁾。
   注）本剤の承認用量（最大投与量）は、アラジール症候群患者に対しては400µg/kg 1日1回、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に対しては1回600µg/kg 1日2回、経口投与である。

• 〈アラジール症候群〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（非盲検非対照試験）

     日本人アラジール症候群患者7例（4ヵ月齢～10歳）を対象に、非盲検下、2週間の用量漸増後、マラリキシバット塩化物400μg/kgを1日1回経口投与した。18週から22週までの空腹時血清総胆汁酸濃度（主要評価項目）及びItch Reported Outcome（Observer）［ItchRO（Obs）］スコアで測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は下表のとおりであった⁶⁾。

     ITT解析対象集団における18週から22週までの変化量

     	例数	空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）	そう痒 ItchRO（Obs）スコア注）
     MRX	7	17.64±53.29 [-31.64, 66.92]	-0.28±0.43 [-0.68, 0.12]
     MRX：マラリキシバット塩化物 平均値±標準偏差、[　　]は両側95%信頼区間 注）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。

     ベースラインから18週までの空腹時血清総胆汁酸濃度及びItchRO（Obs）スコアで測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は下表のとおりであった⁶⁾。

     ITT解析対象集団におけるベースラインから18週までの変化量

     	例数	空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）	そう痒 ItchRO（Obs）スコア注）
     MRX	7	8.30±49.43 [-37.41, 54.01]	-1.33±0.84 [-2.11, -0.55]
     MRX：マラリキシバット塩化物 平均値±標準偏差、[　　]は両側95%信頼区間 注）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。

     副作用発現頻度（48週まで）は14.3%（1/7例）であり、認められた副作用は便意切迫であった⁶⁾。

  2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）

     1歳以上のアラジール症候群患者31例を対象に、非盲検下、6週間の用量漸増後、マラリキシバット塩化物400μg/kgを1日1回12週間経口投与し、二重盲検下、プラセボ又はマラリキシバット塩化物400μg/kgを1日1回4週間経口投与した。なお、その後、すべての患者に非盲検下でマラリキシバット塩化物400μg/kgを1日1回投与した。18週から22週までの空腹時血清総胆汁酸濃度（主要評価項目）及びItchRO（Obs）で測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は、下表のとおりであった^7),8)。

     Modified ITT解析対象集団^注1）における18週から22週までの変化量

     		空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）		そう痒 ItchRO（Obs）スコア注2）
     	例数	変化量	群間差	変化量	群間差
     PBO	10	95.55±30.49 [29.12, 161.97]	-117.28±52.83 [-232.38, -2.18]	2.11±0.20 [1.69, 2.54]	-2.05±0.35 [-2.80, -1.29]
     MRX	5	-21.73±43.13 [-115.69, 72.23]		0.07±0.28 [-0.54, 0.68]
     PBO：プラセボ、MRX：マラリキシバット塩化物 最小二乗平均値±標準誤差、[　　]は両側95%信頼区間 注1）治験薬を18週間投与され、12週又は18週の時点で空腹時血清総胆汁酸濃度がベースラインから50%以上低下したすべての被験者をModified ITT解析対象集団に含めた。 注2）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。

     ベースラインから18週までの空腹時血清総胆汁酸濃度及びItchRO（Obs）スコアで測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は下表のとおりであった⁷⁾。

     ITT解析対象集団におけるベースラインから18週までの変化量

     	例数	空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）	そう痒 ItchRO（Obs）スコア注）
     MRX	29	-87.73±119.98 [-133.37, -42.09]	-1.70±0.91 [-2.05, -1.36]
     MRX：マラリキシバット塩化物 平均値±標準偏差、[　　]は両側95%信頼区間 注）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。

     副作用発現頻度（48週まで）は、本剤投与において38.7%（12/31例）であり、主な副作用は腹痛29.0%（9/31例）、下痢22.6%（7/31例）であった⁹⁾。

• 〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（非盲検非対照試験）

     日本人PFIC患者5例（4～11歳）を対象に、非盲検下、4週間（最長6週間）の用量漸増後、マラリキシバット塩化物600μg/kgを1日2回経口投与した。PFIC2^※患者において、ItchRO（Obs）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの15週から26週までの平均値を用いたベースラインからの変化量（主要評価項目）及びベースラインから26週までの空腹時血清総胆汁酸濃度の変化量は下表のとおりであった¹⁰⁾。

     PFIC2^※患者における変化量

     	例数	空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）	そう痒 ItchRO（Obs）スコア注）
     MRX	3	-149.90±165.65 [-561.40, 261.60]	-1.51±0.86 [-3.65, 0.63]
     MRX：マラリキシバット塩化物 平均値±標準偏差、[　　]は両側95%信頼区間 ※PFIC2：BSEP欠損、ただしBSEP機能の完全喪失を除く 注）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。

     本試験に組み入れられた全PFIC^※患者において、ItchRO（Obs）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの15週から26週までの平均値を用いたベースラインからの変化量及びベースラインから26週までの空腹時血清総胆汁酸濃度の変化量は下表のとおりであった¹⁰⁾。

     全PFIC^※患者における変化量

     	例数	空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）	そう痒 ItchRO（Obs）スコア注）
     MRX	5	-97.24±137.82 [-268.37, 73.89]	-0.99±0.96 [-2.18, 0.20]
     MRX：マラリキシバット塩化物 平均値±標準偏差、[　　]は両側95%信頼区間 ※全PFIC：PFIC1（FIC1欠損）、PFIC2（BSEP欠損、ただしBSEP機能の完全喪失を除く） 注）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。

     副作用発現頻度（48週まで）は20.0%（1/5例）であり、認められた副作用は下痢、皮膚炎であった¹⁰⁾。

  2. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）

     1歳以上のPFIC患者93例を対象に二重盲検下、4週間（最長6週間）の用量漸増後、プラセボ又はマラリキシバット塩化物600μg/kgを1日2回経口投与した。本試験に組み入れられたPFIC2^※患者において、ItchRO（Obs）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの15週から26週までの平均値を用いたベースラインからの変化量及び空腹時血清総胆汁酸濃度の18週、22週及び26週の平均値を用いたベースラインからの変化量は下表のとおりであり、主要評価項目であるItchRO（Obs）スコアでプラセボに対するマラリキシバットの優越性が認められた¹¹⁾。

     PFIC2^※患者における変化量

     		空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）		そう痒 ItchRO（Obs）スコア注1）
     	例数	変化量	群間差注2）	変化量	群間差注3）
     PBO	17	11.19±33.74 [-58.07, 80.45]	-186.72±51.95 [-293.45, -79.99]	-0.63±0.25 [-1.14, -0.12]	-1.09±0.37 [-1.85, -0.33] p=0.0063
     MRX	14	-175.54±39.49 [-256.72, -94.36]		-1.72±0.27 [-2.27, -1.16]
     PBO：プラセボ、MRX：マラリキシバット塩化物 最小二乗平均値±標準誤差、[　　]は両側95%信頼区間 ※PFIC2：BSEP欠損、ただしBSEP機能の完全喪失を除く 注1）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。 注2）投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と時点の交互作用を説明変数とし、被験者内誤差の分散共分散構造に無構造を仮定したMixed-effects model for repeated measuresによる推定を行った後、3時点（18週、22週、26週）の各推定値を平均することにより算出 注3）投与群、期間、投与群と期間の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と期間の交互作用を説明変数とし、被験者内誤差の分散共分散構造に無構造を仮定したMixed-effects model for repeated measuresによる推定を行った後、3期間（15～18週、19～22週、23～26週）の各推定値を平均することにより算出、両側有意水準5%

     本試験に組み入れられた全PFIC^※患者において、ItchRO（Obs）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの15週から26週までの平均値を用いたベースラインからの変化量及び空腹時血清総胆汁酸濃度の18週、22週及び26週の平均値を用いたベースラインからの変化量は、下表のとおりであった¹¹⁾。

     全PFIC^※患者における変化量

     		空腹時血清総胆汁酸濃度 （μmol/L）		そう痒 ItchRO（Obs）スコア注1）
     	例数	変化量	群間差注2）	変化量	群間差注3）
     PBO	31	2.91±22.63 [-42.32, 48.15]	-160.40±30.18 [-220.84, -99.97]	-0.61±0.19 [-1.00, -0.22]	-1.20±0.26 [-1.73, -0.67]
     MRX	33	-157.49±21.36 [-200.28, -114.70]		-1.81±0.18 [-2.18, -1.44]
     PBO：プラセボ、MRX：マラリキシバット塩化物 最小二乗平均値±標準誤差、[　　]は両側95%信頼区間 ※全PFIC：PFIC1（FIC1欠損）、PFIC2（BSEP欠損、ただしBSEP機能の完全喪失を除く）、PFIC3（MDR3欠損）、PFIC4（ZO-2欠損）、PFIC10（MyosinVB欠損） 注1）そう痒の評価尺度で、介護者が0点（無症状）～4点（非常に重度）の5段階で評価する。 注2）投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と時点の交互作用、PFICタイプを説明変数とし、被験者内誤差の分散共分散構造に無構造を仮定したMixed-effects model for repeated measuresによる推定を行った後、3時点（18週、22週、26週）の各推定値を平均することにより算出 注3）投与群、期間、投与群と期間の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と期間の交互作用、PFICタイプを説明変数とし、被験者内誤差の分散共分散構造に無構造を仮定したMixed-effects model for repeated measuresによる推定を行った後、3期間（15～18週、19～22週、23～26週）の各推定値を平均することにより算出

     副作用発現頻度は本剤群では38.3%（18/47例）であり、主な副作用は下痢27.7%（13/47例）、腹痛6.4%（3/47例）及び血中ビリルビン増加6.4%（3/47例）であった¹²⁾。

マラリキシバットは、可逆的かつ選択的な回腸胆汁酸トランスポーター（IBAT）の阻害剤である。マラリキシバットは回腸末端部の管腔内で作用し、IBATを介した胆汁酸の再吸収を阻害することで胆汁酸の腸肝循環を阻害する¹³⁾。

1. 18.2.1 タウロコール酸の取込みに対する阻害作用

   マラリキシバットは［¹⁴C］タウロコール酸の取込みを阻害した（IC₅₀=0.28nM）（in vitro）¹³⁾。

2. 18.2.2 胆汁うっ滞モデルラットにおける薬力学的作用

   胆管を部分結紮することで胆汁うっ滞を誘発する胆汁うっ滞モデルラットにおいて、マラリキシバットは反復経口投与により糞便中への胆汁酸排泄を増加させ、血清中の総胆汁酸濃度を低下させた。また、血清中のAST、ALT、ALP、GGT及び総ビリルビン値を低下させた¹³⁾。