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1. 9.1.1 本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対する過敏症の既往歴のある患者,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を考慮しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   ,,,

1. 14.1.1 患者の体重あたりで計算した本剤（アガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として1mg/mLの溶液）の必要量を用時にバイアルから採取し、100mLの日局生理食塩液に加えて希釈する。
2. 14.1.2 本剤の希釈液としては日局生理食塩液以外使用しないこと。
3. 14.1.3 本剤は保存中に少量の微粒子を生じることがあるが、微粒子は0.2μmのインラインフィルターで除去される。また、これにより本剤の薬効は影響を受けない。
4. 14.1.4 凝集や失活の原因となるので、希釈後は激しく振とうしないこと。
5. 14.1.5 他剤と混注しないこと。
6. 14.1.6 希釈後は肉眼で不溶性異物や変色の有無を確認し、それらを認めた場合は使用しないこと。
7. 14.1.7 使用後の残液は使用しないこと。

本剤投与時には0.2μmのインラインフィルターを通して投与すること。

日本人男性ファブリー病患者に、本剤0.2mg/kgを40分間で点滴静脈内投与した場合の血漿中α-ガラクトシダーゼA活性は、約40分後に最大値を示した後速やかに消失し、投与8時間後にはほぼ投与前の値に低下した。12回目投与時では、初回投与時に比較してC_max及びAUC_0-∞の減少が認められ、T_1/2の延長がみられた。

1. 16.3.1 米国において、男性ファブリー病患者10例に本剤を0.007～0.110mg/kg^注）静脈内投与し、44時間後に肝バイオプシーを行って本剤の分布を調べたところ、投与量の8.5～32.4%が肝臓に分布していることが認められた¹⁾（外国人データ）。
2. 16.3.2 ラットに本剤の¹²⁵I標識体を0.13及び1.28mg/kgの用量で単回静脈内投与して組織中放射能濃度を測定した。放射能は、投与後4時間において特に肝臓に高濃度で分布し、この放射能の大部分はたん白成分由来であった。

ラットに本剤の¹²⁵I標識体を0.13及び1.28mg/kgの用量で単回静脈内投与した時、投与後24時間までに投与放射能量の61.6～78.8%が尿中に排泄された。
注）本剤の承認された1日通常用量は0.2mg/kgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   男性ファブリー病患者12例に本剤0.2mg/kgを、2週間に1回の頻度で6ヵ月間静脈内投与（12回）した。その結果、ファブリー病の原因である体内に蓄積したセラミドトリヘキソシド（CTH）の指標とされる^1),2)血漿中CTH濃度及び尿沈渣中CTH量が有意に減少し、疼痛の重症度及び疼痛による生活妨害度が軽減した³⁾。これらの効果は、さらに1年間投与を継続した場合にも持続がみられた。臨床検査値異常を含む副作用は12例中10例に認められた。主な副作用は、発熱6例、悪寒及び倦怠感が各4例、四肢疼痛、熱感、CK上昇及び呼吸困難が各2例であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験

   米国において、男性ファブリー病患者26例に本剤0.2mg/kgあるいはプラセボを、2週間に1回の頻度で6ヵ月間静脈内投与（12回）する二重盲検比較試験を行った。その結果、血漿中CTH濃度及び尿沈渣中CTH量が減少するとともに、プラセボ群に比較し有意な疼痛の軽減及び腎機能低下の抑制が認められた⁴⁾。本剤投与群14例中8例において、悪寒、顔面潮紅、末梢性浮腫などの投与時反応が認められた。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験

   英国において、男性ファブリー病患者15例に本剤0.2mg/kgあるいはプラセボを、2週間に1回の頻度で6ヵ月間静脈内投与（12回）する二重盲検比較試験を行った。その結果、血漿中CTH濃度及び尿沈渣中CTH量が減少するとともに、プラセボ群に比較し有意な左室肥大進行の抑制が認められた。問題となる有害事象は認められなかった。

4. 17.1.4 海外臨床試験

   ドイツにおいて、女性ファブリー病患者15例に本剤0.2mg/kgを2週間に1回の頻度で最長で55週間投与した結果、血漿中CTH濃度及び尿沈渣中CTH量が減少し、左室肥大が有意に軽減した。投与時反応は認められなかった⁵⁾。

1. 17.2.1 国内特定使用成績調査（長期使用に関する調査）

   投与前後の血漿中CTH濃度を測定したファブリー病患者439例における血漿中CTH濃度は、投与開始時5.4±3.3nmol/mL（平均値±標準偏差）、投与6ヵ月時4.4±1.9nmol/mL（変化量-1.0±2.5nmol/mL）、最終時3.9±1.8nmol/mL（変化量-1.5±2.7nmol/mL）であった（観察期間:3.1±1.7年）。そのうち心ファブリー病患者23例における血漿中CTH濃度は、投与開始時4.1±1.8nmol/mL、投与6ヵ月時3.4±1.3nmol/mL（変化量-0.6±1.0nmol/mL）、最終時3.5±1.6nmol/mL（変化量-0.6±1.2nmol/mL）であった（観察期間:2.4±1.6年）。また、15歳以上の心ファブリー病患者における拡張末期左室後壁厚、拡張末期心室中隔厚、左室心筋重量係数は以下のとおりであった。

   項目	例数注）	開始時	最終時	変化量	観察期間 （年）
   拡張末期左室 後壁厚（mm）	15	15±4	14±4	-1±3	2.6±1.8
   拡張末期心室 中隔厚（mm）	15	17±4	15±3	-1±3	2.6±1.8
   左室心筋重量係数 （g/m2.7）	13	101±33	92±28	-9±18	2.8±1.8
   平均値±標準偏差 注）開始時と最終時に測定した例数

   493例中121例（24.5%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は発熱18例（3.7%）、倦怠感14例（2.8%）、悪心11例（2.2%）、四肢疼痛10例（2.0%）等であった。（再審査終了時）

1. 17.3.1 抗体の産生

   国内及び外国の臨床試験で、本剤が3回以上投与された患者67例中26例（39%）でアガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対するIgG抗体の産生が認められたが、このうち20例（77%）では投与継続中に抗体価の低下あるいは抗体の消失がみられた。抗体産生に起因する特異な副作用は認められなかった。一方、抗体の産生により効果が減弱する例がみられたが、投与を継続することにより、ほとんどの例で効果が回復した。

アガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）は、ヒトリソソーム加水分解酵素であり、CTHの末端にα-グリコシド結合したガラクトース残基を切り離す酵素活性を有する。糖たん白質であるアガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）は、その糖鎖のマンノース-6-リン酸残基が細胞表面のマンノース-6-リン酸レセプターに結合することにより細胞内に取り込まれる⁶⁾。

アガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）をα-ガラクトシダーゼAノックアウトマウスに投与した時、肝臓、心臓及び腎臓等に分布し、これらの臓器に蓄積したCTHの量が減少した。