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1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。ラットにおいてAUC比較で臨床曝露量を下回る用量で精巣毒性が認められた。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギにおいて、AUC比較で臨床曝露量の1.8倍に相当する用量で催奇形性（胎児の尾椎異常及び短尾）が認められた。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 血小板減少症（13.6%）

   ,,

2. 11.1.2 重度の下痢（2.7%）
3. 11.1.3 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
4. 11.1.4 末梢神経障害

   末梢性感覚ニューロパチー（11.1%）、末梢性ニューロパチー（5.3%）、多発ニューロパチー（2.0%）、末梢性感覚運動ニューロパチー（1%未満）等があらわれることがある。,

5. 11.1.5 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

   可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、血圧上昇、頭痛、意識変容、視覚障害等）があらわれることがある。

6. 11.1.6 感染症（21.2%）

   帯状疱疹（4.1%）、肺炎（3.0%）等があらわれることがある。

調剤時に脱カプセルをしないこと。

1. 14.2.1 吸湿を防ぐためPTP包装のまま保存し、服用時にPTPシートから取り出すように指導すること。
2. 14.2.2 カプセルはつぶしたり、噛んだり、開けたりせず、そのまま水とともに服用するように指導すること。

1. 16.1.1 単独投与

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にイキサゾミブとして1日1回4mgを週1回、3週間経口投与時^注1）の本剤の血漿中濃度を測定した。1日目及び15日目共に、本剤の血漿中濃度は投与後約2時間までに最高値に達し、その後多相性の指数関数的な消失プロファイルを示した。投与15日目における本剤の終末相半減期は約6日であり、また、平均蓄積比は約2であった¹⁾。

   
   

   本剤の薬物動態パラメータ

   パラメータ	1日目	15日目
   N	7	5
   Tmax（hr）注）	1.08（0.48-7.17）	1.83（0.25-3.25）
   Cmax（ng/mL）	65.3（61）	68.8（68）
   AUC0-168（ng・hr/mL）	1071（79）	1588（60）
   幾何平均（%変動係数）、注）：中央値（最小値-最大値）、AUC0-168：投与後168時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：Cmax到達時間

2. 16.1.2 併用投与

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にレナリドミド及びデキサメタゾン併用下、イキサゾミブとして1日1回4mgを週1回、3週間経口投与時の本剤の血漿中濃度を測定した。1日目及び15日目共に、本剤の血漿中濃度は投与後約2時間までに最高値に達し、その後多相性の指数関数的な消失プロファイルを示した。投与15日目における本剤の終末相半減期は5.2日であり、また、平均蓄積比は1.78であった¹⁾。

   

   本剤の薬物動態パラメータ

   パラメータ	1日目	15日目
   N	7	6
   Tmax（hr）注）	1.45（1.00-7.17）	1.38（0.47-7.08）
   Cmax（ng/mL）	32.9（52）	34.5（95）
   AUC0-168（ng・hr/mL）	564（41）	1086（54）
   幾何平均（%変動係数）、注）：中央値（最小値-最大値）、AUC0-168：投与後168時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：Cmax到達時間

1. 16.2.1 食事の影響

   本剤4mg^注1）を進行がん患者15例に高脂肪食摂取後に投与した時のC_max及びAUCは、空腹時投与時と比較してそれぞれ69%、28%減少した²⁾（外国人データ）。

本剤は高い血漿蛋白結合率（99%）を示した。また、本剤は赤血球に多く分布し、AUCに基づく血液−血漿分配比は約10であった³⁾（外国人データ）。

1. 16.4.1 本剤の放射性標識体を経口投与した時、血漿中に認められた放射能の70%を未変化体が占めていた⁴⁾（外国人データ）。
2. 16.4.2 臨床用量における血漿中濃度付近のイキサゾミブの代謝には主にCYP以外の蛋白が関与し、特定のCYP分子種が関与しないことが示唆された。臨床用量における血漿中濃度より高いイキサゾミブ濃度（10μmol/L）では、各CYP分子種の寄与率はCYP3A4が42.3%、1A2が26.1%、2B6が16.0%、2C8が6.0%、2D6が4.8%、2C19が4.8%、2C9が1%未満であった（in vitro）⁵⁾。

本剤の放射性標識体を進行がん患者5例に単回経口投与した時、投与後34日までに投与した放射能の62%が尿中に、22%が糞中に排泄された。また、投与後7日までに尿中に回収された未変化体は投与量の3.2%であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤3mg^注1）を重度腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）を有する患者14例又は血液透析を要する末期腎不全を有する患者6例に投与時の非結合型のAUCは、本剤3mgを腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが90mL/min以上）18例に投与した時と比較して38%高かった。また、本剤は血液透析により除去されないことが示唆された⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤2.3mg^注1）を中等度肝機能障害（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超3倍以下）を有する患者13例及び本剤1.5mg^注1）を重度肝機能障害（総ビリルビン値が基準値上限の3倍超）を有する患者18例に投与時の用量補正した非結合型のAUCは、本剤4mgを肝機能正常患者12例に投与した時と比較してそれぞれ32%及び23%高かった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   リファンピシン600mgを進行がん患者16例に1日1回反復投与時に、本剤4mg^注1）を併用投与した時、本剤のC_maxが54%、AUCが74%減少した²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 その他の薬剤

   クラリスロマイシン500mgを進行がん患者15例に1日2回反復投与時に、本剤2.5mg^注1）を併用投与した時、本剤のC_max及びAUCに対する明確な影響は認められなかった（本剤のC_maxが4%減少、AUCが11%増加した。）²⁾（外国人データ）。

   注1）本剤の承認用法・用量はレナリドミド及びデキサメタゾンとの併用の場合は1日1回4㎎を週1回、3週間経口投与の後、13日間休薬、単独投与の場合は最初の4サイクルは1日1回3㎎、5サイクル以降は1日1回4㎎を週1回、3週間経口投与の後、13日間休薬である。

• 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

     1〜3レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象に、レナリドミド^注1）及びデキサメタゾン^注2）の併用下で、プラセボを対照としてイキサゾミブとして4mg^注3）を経口投与した。なお、レナリドミド又はプロテアソーム阻害剤に難治性の患者は対象から除外した。
     合計722例（日本人41例を含む）が無作為割付され、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は盲検化された独立評価委員会（IRC）により中央検査結果に基づき評価され、イキサゾミブ投与群において有意な延長が認められた（2014年10月30日データカットオフ）。

     注1）レナリドミドの用法・用量：28日間を1サイクルとし、1日1回25mgを1～21日目に連日経口投与した後、7日間（22～28日目）休薬した。
     注2）デキサメタゾンの用法・用量：28日間を1サイクルとし、1日1回40mgを1、8、15、22日目に経口投与した。
     注3）イキサゾミブの用法・用量：28日間を1サイクルとし、1日1回4mgを1、8、15日目に経口投与した。

     

     国際共同第Ⅲ相二重盲検比較試験における有効性解析の要約

     	イキサゾミブ群 （n=360）	プラセボ群 （n=362）
     PFSイベント数	129	157
     無増悪生存期間の中央値（月） （95%信頼区間）	20.6 （17.02～NE注6））	14.7 （12.91～17.58）
     p値注4）（有意水準）	0.012（0.02268）
     ハザード比（95%信頼区間）注5）	0.742（0.587～0.939）
     注4）無作為化の層別因子による層別ログランク検定 注5）無作為化の層別因子による層別Cox比例ハザードモデル 注6）NE：Not Estimable（推定不能）

     また、副次評価項目である全生存期間（OS）の中間解析（2015年7月12日データカットオフ）の時点でOSイベント数はイキサゾミブ投与群で81件、プラセボ投与群で90件であり、OSは両群とも中央値に到達していない（ハザード比：0.868、95%信頼区間：0.642〜1.175、p=0.359）（2015年7月12日データカットオフ）。
     日本人部分集団41例（イキサゾミブ投与群20例、プラセボ投与群21例）における2015年7月12日データカットオフ時点のPFSイベント数はイキサゾミブ投与群で7件、プラセボ投与群で8件であり、PFSの中央値（95%信頼区間）は、イキサゾミブ投与群で17.0ヵ月（10.18〜推定不能）、プラセボ投与群で18.7ヵ月（7.43〜18.83）であった（ハザード比：1.323、95%信頼区間：0.443〜3.954）（2015年7月12日データカットオフ）⁸⁾ 。

     

     副作用発現頻度は、イキサゾミブ投与群で93%〔335/361例（日本人20例含む）〕であった。主な副作用（20%以上）は、下痢〔30%（110例）〕、好中球減少症〔26%（93例）〕、血小板減少症〔21%（77例）〕、疲労〔21%（75例）〕、便秘〔20%（71例）〕であった（2015年7月12日データカットオフ）。

• 〈多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法〉
  1. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

     自家造血幹細胞移植（ASCT）後の初発の多発性骨髄腫患者を対象に^注7）、プラセボを対照としてイキサゾミブを経口投与した^注8）。なお、多発性骨髄腫が一次療法施行後に再発した患者、又は一次療法に無反応であった患者（ASCT施行後に奏効が得られなかった患者を含む）は対象から除外した。
     合計656例（日本人22例を含む）が3：2の割合でイキサゾミブ又はプラセボに無作為割付され、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は盲検化された独立評価委員会（IRC）により中央検査結果に基づき評価され、イキサゾミブ投与群において有意な延長が認められた（2018年4月16日データカットオフ）⁹⁾。

     注7）初回治療として寛解導入療法に続いて大量メルファラン療法及びASCTが実施され、部分奏効以上の奏効が得られた患者を対象とした。
     注8）イキサゾミブの用法・用量：28日間を1サイクルとし、最初の4サイクルは、イキサゾミブ3mgを週1回（28日サイクルの1、8及び15日目）経口投与し、最初の4サイクル中に忍容性が認められれば、サイクル5の1日目に4mgへと増量した。なお、イキサゾミブ又はプラセボは、最長で約24ヵ月間、又は病勢進行若しくは忍容不能な毒性が確認されるまで（いずれか早い方まで）投与した。

     

     国際共同第Ⅲ相二重盲検比較試験における有効性解析の要約

     	イキサゾミブ群 （n=395）	プラセボ群 （n=261）
     PFSイベント数	198（50%）	156（60%）
     無増悪生存期間の中央値（月） （95%信頼区間）	26.5 （23.69～33.81）	21.3 （17.97～24.67）
     p値注9）（有意水準）	0.002（0.05）
     ハザード比（95%信頼区間）注10）	0.720（0.582～0.890）
     注9）無作為化の層別因子による層別ログランク検定 注10）無作為化の層別因子による層別Cox比例ハザードモデル

     副作用発現頻度は、イキサゾミブ投与群で78%〔307/394例（日本人13例含む）〕であった。主な副作用（10%以上）は、悪心〔31%（124例）〕、下痢〔22%（86例）〕、嘔吐〔22%（86例）〕及び疲労〔11%（45例）〕であった。

• 〈自家造血幹細胞移植の適応とならない多発性骨髄腫における維持療法〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

     自家造血幹細胞移植（ASCT）の適応とならず、かつ初回治療により奏効が認められた初発の多発性骨髄腫患者を対象に^注11）、プラセボを対照としてイキサゾミブを経口投与した^注12）。なお、多発性骨髄腫が一次療法施行後に再発した患者、又は一次療法に無反応であった患者は対象から除外した。
     合計706例（日本人32例を含む）が3：2の割合でイキサゾミブ又はプラセボに無作為割付され、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は盲検化された独立評価委員会（IRC）により中央検査結果に基づき評価され、イキサゾミブ投与群において有意な延長が認められた（2019年8月12日データカットオフ）¹⁰⁾。

     注11）初回治療に対して部分奏効以上の奏効が認められた患者を対象とした。
     注12）イキサゾミブの用法・用量：28日間を1サイクルとし、最初の4サイクルは、イキサゾミブ3mgを週1回（28日サイクルの1、8及び15日目）経口投与し、最初の4サイクル中に忍容性が認められれば、サイクル5の1日目に4mgへと増量した。なお、イキサゾミブ又はプラセボは、最長で約24ヵ月間、又は病勢進行若しくは忍容不能な毒性が確認されるまで（いずれか早い方まで）投与した。

     

     国際共同第Ⅲ相二重盲検比較試験における有効性解析の要約

     	イキサゾミブ群 （n=425）	プラセボ群 （n=281）
     PFSイベント数	228（54%）	198（70%）
     無増悪生存期間の中央値（月） （95%信頼区間）	17.4 （14.78～20.30）	9.4 （8.51～11.47）
     p値注13）（有意水準）	<0.001（0.04）
     ハザード比（95%信頼区間）注14）	0.659（0.542～0.801）
     注13）無作為化の層別因子による層別ログランク検定 注14）無作為化の層別因子による層別Cox比例ハザードモデル

     副作用発現頻度は、イキサゾミブ投与群で67%〔284/426例（日本人17例含む）〕であった。主な副作用（10%以上）は、悪心〔22%（92例）〕、嘔吐〔19%（82例）〕、下痢〔18%（76例）〕及び末梢性感覚ニューロパチー〔12%（50例）〕であった。

イキサゾミブは20Sプロテアソームのβ5サブユニットに結合し、キモトリプシン様活性を阻害することにより、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍増殖を抑制すると考えられている^11),12)。

1. 18.2.1 ヒト多発性骨髄腫（MM）由来細胞株（MM.1S、NCI-H929、RPMI-8226等）及びMM患者由来のMM細胞に対し増殖抑制作用を示した（in vitro）^11),12)。
2. 18.2.2 MM.1S細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）¹¹⁾。