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1. 9.1.1 間質性肺疾患又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
3. 9.4.3 生殖可能な年齢の男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。反復投与毒性試験（ラット及びサル）で、最大臨床用量（180mg/日）におけるブリグチニブの曝露量（AUC）のそれぞれ約0.6倍及び0.12倍の曝露量で精巣毒性（ラットで精巣、精巣上体の大きさ及び重量の低値並びに精細管の変性及び精巣上体における精子減少、サルで精巣、精巣上体の大きさ及び重量の低値）が認められた。また、これらの精巣、精巣上体に対する作用は、ラットでは回復性がみられなかった^1),2)。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、最大臨床用量（180mg/日）におけるブリグチニブの曝露量（AUC）の約0.5倍の曝露量で胎児重量の低値及び骨格変異が、約0.8倍の曝露量で吸収胚数及び着床後死亡率の増加並びに奇形（外表、内臓及び骨格）が認められている³⁾。

授乳しないことが望ましい。本剤は乳汁中に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（6.3%）

   ,,,

2. 11.1.2 膵炎（頻度不明）
3. 11.1.3 肝機能障害（32.2%）

   ALT、AST、AL-P等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 反復投与毒性試験（ラット）で、最大臨床用量（180mg/日）におけるブリグチニブの曝露量（AUC）の約0.6倍の曝露量で非回復性の白内障及び網膜変性が認められた¹⁾。
2. 15.2.2 遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発作用に起因した小核誘発性を持つと考えられたが、変異原性又は染色体構造異常誘発性は無いと考えられた。,

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に、本剤90mgを1日1回7日間経口投与した後180mgを1日1回経口投与したときの、投与1日目（単回投与）及び投与22日目（反復投与）の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す⁴⁾。

   血漿中薬物動態パラメータ

   パラメータ （単位）	Cmax (ng/mL)	tmax (h)	AUC24 (h∙ng/mL)
   90mg単回投与 （N=9）	414.0 (52.2)	3.98 (1.02、7.88)	5045注1） (48.4)
   180mg反復投与 （N=9）	2119 (62.5)	2.08 (1.12、6.03)	31130 (60.0)
   幾何平均値（%幾何変動係数）〔tmaxは中央値（最小値、最大値）〕 注1）N=8

   

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人21例にブリグチニブ180mg^注2）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるブリグチニブのC_max及び全身曝露量（AUC）の幾何平均値の比は、それぞれ0.87及び0.98であった（外国人データ）⁵⁾。

非小細胞肺癌患者にブリグチニブ180mg^注2）を1日1回経口投与したときの定常状態における分布容積（Vz/F）の幾何平均値（変動係数）は306.6L（58.2%）であった（外国人データ）⁶⁾。
健康成人にブリグチニブ90mgを単回経口投与したときのブリグチニブの血漿蛋白結合率は約91%であった（外国人データ）^7),8)。

ブリグチニブは主に薬物代謝酵素CYP2C8及びCYP3A4により代謝される（in vitro）⁹⁾。
健康成人6例に¹⁴Cブリグチニブ180mg^注2）を単回経口投与したとき、投与24時間後までの血漿中に、主に未変化体及びM36（N-脱メチル化体）が検出された（血漿中総放射能濃度に対する割合はそれぞれ91.5及び3.5%）（外国人データ）¹⁰⁾。

非小細胞肺癌患者にブリグチニブ180mg^注2）を1日1回経口投与したとき、定常状態におけるブリグチニブの見かけの経口クリアランス（CL/Fss）の幾何平均値（変動係数）は8.88L/h（47.1%）、t_1/2zは23.9時間（29.9%）であった（外国人データ）⁶⁾。
健康成人6例に¹⁴Cブリグチニブ180mg^注2）を単回経口投与したとき、投与336時間後までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ25.0及び64.8%であった。また、投与240時間後までの尿中及び糞便中には、それぞれ未変化体及びM36、並びに未変化体、M36及びM28（システイン抱合体）が検出された（投与放射能に対する割合は、それぞれ21.4及び1.54%、並びに26.5、25.3及び9.09%）（外国人データ）¹⁰⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   ブリグチニブ90mg^注2）を単回経口投与したとき、腎機能が正常（eGFR≥90mL/min/1.73m²）な健康成人8例に対する重度（eGFR<30mL/min/1.73m²）の腎機能障害患者8例の非結合型ブリグチニブのC_max,u及びAUC_∞,uの幾何平均値の比は、それぞれ1.14及び1.92であった（外国人データ）⁸⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   ブリグチニブ90mg^注2）を単回経口投与したとき、健康成人9例に対する重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者6例の非結合型ブリグチニブのC_max,u及びAUC_∞,uの幾何平均値の比は、それぞれ1.65及び1.37であった（外国人データ）⁷⁾。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人20例にブリグチニブ1日1回90mg^注2）とイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）1回200mgを1日2回併用投与したとき、ブリグチニブ単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のブリグチニブのC_max及びAUC_∞の幾何平均値の比は、それぞれ1.21及び2.01であった（外国人データ）¹¹⁾。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人20例にブリグチニブ1日1回180mg^注2）とリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）1日1回600mgを併用投与したとき、ブリグチニブ単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のブリグチニブのC_max及びAUC_∞の幾何平均値の比は、それぞれ0.40及び0.20であった（外国人データ）¹¹⁾。

3. 16.7.3 ベラパミル、ジルチアゼム、エファビレンツ（生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション）

   ブリグチニブ90mg単独投与時に対するベラパミル又はジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）併用投与時のブリグチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、ベラパミル併用下においてそれぞれ1.15及び1.38、ジルチアゼム併用下においてそれぞれ1.13及び1.43と推定された。
   また、ブリグチニブ90mg単独投与時に対するエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時のブリグチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.83及び0.53と推定された¹²⁾。

4. 16.7.4 *その他

   健康成人20例にブリグチニブ1日1回90mg^注2）とゲムフィブロジル（強いCYP2C8阻害剤、国内未承認）1回600mgを1日2回併用投与したとき、ブリグチニブ単独投与時に対するゲムフィブロジル併用投与時のブリグチニブのC_max及びAUC_∞の幾何平均値の比は、それぞれ0.59及び0.88であった¹¹⁾（外国人データ）。
   ブリグチニブはP糖蛋白質（P-gp）、BCRP及びOATP1A2の基質となり、CYP3A4の誘導作用並びにP-gp、BCRP、OCT1、MATE1及びMATE2-Kの阻害作用を示した（in vitro）¹³⁾。
   ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の固形癌患者15例にブリグチニブ1日1回180mg反復投与とミダゾラム(CYP3A基質）1回3mgを単回併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するブリグチニブ併用投与時のミダゾラムのC_max及びAUC_∞の幾何平均値の比は、それぞれ0.84及び0.74であった（外国人データ）。

注2）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはブリグチニブとして、1日1回90mgを7日間経口投与する。その後、1日1回180mgを経口投与する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（Brigatinib-2001試験、J-ALTA試験）

   ALKチロシンキナーゼ阻害剤治療後に増悪したALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に、本剤90mgを1日1回、7日間経口投与した後180mgを1日1回経口投与した。本試験のメインコホート（アレクチニブ、又はアレクチニブ及びクリゾチニブ治療後の患者）において、主要評価項目とされたRECIST第1.1版に基づく独立画像評価委員会判定による奏効（完全奏効又は部分奏効）率［95%信頼区間］は29.8%［16.5、44.2］（14/47例）であった（2019年9月26日データカットオフ）。
   本試験に登録された患者において、副作用発現頻度は98.6％（71/72例）であった。主な副作用は、血中CK増加75.0%（54例）、下痢40.3%（29例）、高血圧37.5%（27例）、悪心33.3%（24例）、リパーゼ増加31.9%（23例）、アミラーゼ増加30.6%（22例）、AST増加29.2%（21例）及び口内炎27.8%（20例）であった（2020年1月22日データカットオフ）¹⁴⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（AP26113-13-301試験、ALTA-1L試験）

   ALKチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のないALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者275例を対象に、本剤（1日1回90mgを7日間経口投与後1日1回180mgを経口投与、137例）とクリゾチニブ（1回250mgを1日2回経口投与、138例）の有効性及び安全性を比較する非盲検無作為化比較試験を実施した。主要評価項目とされた盲検下独立画像評価委員会判定による無増悪生存期間の結果は以下の表及び図のとおりであり、クリゾチニブと比べて本剤で有意な延長が認められた（2018年2月19日データカットオフ）。
   本剤群の副作用発現頻度は91.2%（124/136例）であった。主な副作用は、血中CK増加44.1%（60例）、下痢40.4%（55例）、悪心22.8%（31例）、リパーゼ増加22.1%（30例）、AST増加21.3%（29例）であった（2019年6月28日データカットオフ）¹⁵⁾。

   独立画像評価委員会判定による無増悪生存期間(ITT集団)

   	本剤群 N=137	クリゾチニブ群 N=138
   中央値（月） ［95%信頼区間］	NE ［NE、NE]	9.8 ［9.0、12.9］
   ハザード比*1 ［95%信頼区間］	0.49 ［0.32、0.74］
   p値（両側）*2	p=0.0006
   NE：推定不能、*1：層別Cox比例ハザードモデル、*2：層別log-rank検定

   

ブリグチニブはALK融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる¹⁶⁾。

ブリグチニブは、ALK融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H3122又はNCI-H2228細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁶⁾。