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1. 9.1.1 活動性若しくは慢性の角膜障害、角膜移植歴のある患者

   角膜障害が発現又は増悪するおそれがある。,,,,,

2. 9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害のある患者

   本剤の構成成分であるDM4は主に肝代謝により消失すると考えられることから、DM4の血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度及び重度^注）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
   注）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。ヒトIgGは胎盤を通過することが知られており、本剤は母体から胎児へ移行する可能性がある。また、本剤は遺伝毒性物質であるDM4を含んでおり、活発に分裂している細胞に影響を与えると想定される。DM4は発生毒性／催奇形性が報告されている化合物クラス（メイタンシノイド）に属することから、妊婦に投与すると胚・胎児への影響が懸念される。

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 角膜障害

   角膜症（28.8%）、角膜炎（6.2%）、点状角膜炎（4.9%）等があらわれることがある。また、角膜障害に関連する事象として、霧視、ドライアイ、羞明、視力低下等があらわれることがある。,,,,,

2. 11.1.2 間質性肺疾患（12.3%）

   ,,

3. 11.1.3 末梢神経障害

   末梢性ニューロパチー（17.3%）、末梢性感覚ニューロパチー（10.7%）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 Infusion reaction（6.2%）

   ,

1. 14.1.1 本剤を希釈調製するときは無菌的に操作すること。
2. 14.1.2 投与に必要な本数のバイアルを冷蔵庫から取り出し、室温に戻しておくこと。計算した投与量分を抜き取る前に、それぞれのバイアルを静かに回して、微粒子や変色がないか目視で確認すること。バイアルを振とうしないこと。
3. 14.1.3 5%ブドウ糖液で希釈し、最終濃度を1mg/mL以上2mg/mL以内にすること。調製した点滴バッグは静かに転倒混和し、振とうしないこと。
4. 14.1.4 本剤は生理食塩液とは配合禁忌である。また、他の薬剤や輸液と混合しないこと。
5. 14.1.5 希釈した注射液をすぐに使用しない場合は、室温（18～25℃）保存では8時間以内、冷蔵（2～8℃）保存では24時間以内に投与を完了すること。冷蔵保存した場合は投与前に室温に戻すこと。希釈後の注射液は冷凍しないこと。
6. 14.1.6 本剤には防腐剤が含まれていないため1回使い切りである。残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤投与前には変色や微粒子がないか目視で確認すること。変色、混濁又は微粒子が認められた場合は使用しないこと。
2. 14.2.2 ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又は正電荷ナイロン製のインラインフィルター（孔径0.2又は0.22μm）を使用して、点滴静注として調製後の注射液を投与すること。
3. 14.2.3 点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫脹、表皮損傷、壊死等の事象を起こすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。
4. 14.2.4 投与終了後、ラインを5%ブドウ糖液でフラッシュし、規定量が全て投与されるようにすること。他の溶液をフラッシュに使用しないこと。

臨床試験において、57/626例（9.1%）に抗ミルベツキシマブ　ソラブタンシン抗体が認められ、34/626例（5.4%）に抗ミルベツキシマブ　ソラブタンシン中和抗体が認められた。抗ミルベツキシマブ　ソラブタンシン中和抗体陽性例では陰性例と比較して本剤の血漿中濃度が低下する傾向が認められた¹⁾。

1. 15.2.1 サル及びウサギを用いた反復投与毒性試験において、本剤及び本剤の構成成分であるDM4の臨床曝露量のそれぞれ0.1倍及び0.1倍（サル）並びに本剤の臨床曝露量の0.76倍（ウサギ）に相当する用量で眼科学的所見として角膜上皮の菲薄化、角膜における色素沈着及び小水疱形成を特徴とする角膜症が認められた²⁾。
2. 15.2.2 ラットを用いた小核試験で本剤の構成成分であるDM4は骨髄細胞で小核誘発性を示した³⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   葉酸受容体α陽性の進行卵巣癌又はその他の固形癌を有する日本人患者3例に本剤6mg/kg（調整理想体重）を点滴静注したときの、ミルベツキシマブ　ソラブタンシン、本剤の構成成分であるDM4及びDM4の活性代謝物であるS-methyl DM4の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

   

   単回投与時のミルベツキシマブ　ソラブタンシン、DM4及びS-methyl DM4の薬物動態パラメータ

   	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	AUClast （mg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   ミルベツキシマブ　ソラブタンシン （N=3）	3.88 （1.9-6.2）	127.7 （11.9）	14.14 （10.0）	115.0 （5.5）
   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   DM4 （N=3）	3.93 （3.9-4.0）	5.154 （32.3）	228.5 （39.1）	71.59 （17.3）
   	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   S-methyl DM4 （N=3）	6.15 （5.9-47）	9.105 （47.6）	1568 （66.1）	156.9 （20.5）
   幾何平均（%変動係数）、ただしTmaxは中央値（最小値-最大値）

   また、葉酸受容体α陽性の高異型度漿液性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌患者に本剤6mg/kg（調整理想体重）を3週間間隔で点滴静注したときの、ミルベツキシマブ　ソラブタンシン（146例）、DM4（142例）及びS-methyl DM4（146例）のサイクル1に対するサイクル3のAUCの幾何平均比はそれぞれ1.15、1.11及び1.01であった⁵⁾（外国人データ）。

葉酸受容体α陽性の高異型度漿液性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌患者に本剤6mg/kg（調整理想体重）を点滴静注したときの定常状態におけるミルベツキシマブ　ソラブタンシンの分布容積（平均値±標準偏差）は2.63±2.98Lであった⁵⁾（外国人データ）。また、本剤の構成成分であるDM4及びDM4の活性代謝物であるS-methyl DM4のヒト血漿タンパク結合率はいずれも99%超であった（in vitro）⁶⁾。

ミルベツキシマブ　ソラブタンシンの抗体部分は主にリソソームにより異化を受けると推測される。本剤の構成成分であるDM4及びDM4の活性代謝物であるS-methyl DM4はいずれも主にCYP3Aにより代謝されることが示された（in vitro）⁶⁾。

ラットに³Hで標識したミルベツキシマブ　ソラブタンシン5mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後336時間までに投与放射能の62.3%が糞中に、2.27%が尿中に排泄された⁶⁾。
胆管カニューレを施したラットに³Hで標識したミルベツキシマブ　ソラブタンシン5mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後72時間までに投与放射能の19.1%が胆汁に、4.43%が糞中に排泄され、尿中への排泄は1%未満であった⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   母集団薬物動態解析の結果、腎機能^注1）が正常な患者（239例）と軽度（291例）又は中等度（161例）の腎機能障害を有する患者との間でミルベツキシマブ　ソラブタンシン、本剤の構成成分であるDM4及びDM4の活性代謝物であるS-methyl DM4の薬物動態パラメータの推定値に明確な差異は認められなかった¹⁾。
   注1）CLcr（mL/min）が90以上、60以上90未満及び30以上60未満の場合、それぞれ正常、軽度及び中等度とされた。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   母集団薬物動態解析の結果、肝機能^注2）が正常な患者（589例）と軽度の肝機能障害を有する患者（101例）との間でミルベツキシマブ　ソラブタンシン、本剤の構成成分であるDM4及びDM4の活性代謝物であるS-methyl DM4の薬物動態パラメータの推定値に明確な差異は認められなかった¹⁾。
   注2）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 16.7.1 その他

   本剤の構成成分であるDM4及びDM4の活性代謝物であるS-methyl DM4はP-gpの基質である（in vitro）¹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験　第Ⅱ相パート（非盲検試験）
   • （jRCT2031240057）

     1～3つの化学療法歴を有する白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性^注1）を示す葉酸受容体α陽性^注2）の高異型度漿液性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌を有する日本人患者25例を対象に、本剤6mg/kg（調整理想体重）を3週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である治験担当医師評価による奏効率［90%信頼区間］は44.0［27.0, 62.1］%であった（2025年4月16日データカットオフ）⁴⁾。
     注1）白金系抗悪性腫瘍剤による治療歴が1つの場合はPFI（platinum free interval）が3ヵ月から6ヵ月、2又は3つの場合はPFIが6ヵ月以内であること。
     注2）FRαの免疫組織化学染色を用いたPS2＋スコアリング法により75%以上の腫瘍細胞で強度2＋以上の染色が認められた患者が組入れられた。
     安全性評価対象25例のうち、96%（24例）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心36%（9例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加32%（8例）、点状角膜炎、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、末梢性感覚ニューロパチー〔以上28%（各7例）〕、霧視、好中球数減少、血小板数減少、肺臓炎〔以上24%（各6例）〕、角膜炎20%（5例）であった⁴⁾。,

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（MIRASOL試験、非盲検比較試験）
   • （NCT04209855）

     1～3つの化学療法歴を有する白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性^注3）を示す葉酸受容体α陽性^注4）の高異型度漿液性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌又は卵管癌患者453例〔本剤群227例、治験担当医師が選択した化学療法（IC化学療法）群226例〕を対象に、IC化学療法（パクリタキセル、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤又はノギテカン塩酸塩）を対照として本剤の有効性及び安全性を評価した。本剤群では、本剤6mg/kg（調整理想体重）を3週間間隔で点滴静注した。
     主要評価項目である治験担当医師評価による無増悪生存期間（PFS）は、IC化学療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長を示した（2023年3月6日データカットオフ）⁷⁾。

     

     無増悪生存期間（治験担当医師評価、ITT集団）

     	本剤群 （N=227）	IC化学療法群 （N=226）
     PFS中央値（ヵ月） ［95%信頼区間］	5.62 ［4.34, 5.95］	3.98 ［2.86, 4.47］
     ハザード比 ［95%信頼区間］注5）	0.65 ［0.521, 0.808］
     p値（両側）注6）	＜0.0001

     注3）白金系抗悪性腫瘍剤による治療歴が1つの場合はPFI（platinum free interval）が3ヵ月から6ヵ月、2又は3つの場合はPFIが6ヵ月以内であること。
     注4）FRαの免疫組織化学染色を用いたPS2＋スコアリング法により75%以上の腫瘍細胞で強度2＋以上の染色が認められた患者が組入れられた。
     注5）前治療ライン数及びランダム化前に選択したIC化学療法を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデル
     注6）前治療ライン数及びランダム化前に選択したIC化学療法を層別因子とした層別ログランク検定、有意水準（両側）0.05
     本剤群の安全性評価対象218例のうち、88%（191例）に副作用が認められた。主な副作用は、霧視40%（88例）、角膜症31%（67例）、ドライアイ28%（61例）、下痢25%（54例）、疲労24%（53例）及び悪心23%（50例）であった（2024年9月26日データカットオフ）。,

ミルベツキシマブ　ソラブタンシンは、葉酸受容体αに対するヒト化IgG 1モノクローナル抗体と微小管重合阻害作用を有するDM4を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。ミルベツキシマブ　ソラブタンシンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現する葉酸受容体αに結合し、細胞内に取り込まれた後にリソソームによってリンカーが加水分解され、遊離したDM4が細胞周期停止作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている⁸⁾。

ミルベツキシマブ　ソラブタンシンは、葉酸受容体αを発現するヒト卵巣癌由来IGROV-1細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した⁹⁾。