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1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   心疾患が増悪もしくは再発するおそれがある。,

2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。血中濃度が過度に上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。

3. 9.3.3 軽度の肝機能障害のある患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊法を用いるように指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた実験において、ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約781倍の曝露により妊娠早期における着床阻害、約1,050倍の曝露によりラット胎児の体重減少と骨化遅延が報告されている。また、妊娠及び授乳期ラットに、ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約624倍の曝露により、分娩の遅延又は阻害、出生児の死亡率増加が認められている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、乳汁中移行が報告されている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 心障害

   動悸（34.0%）、心嚢液貯留（3.8%）、頻脈（3.8%）、心拡大（1.9%）、プリンツメタル狭心症（1.9%）、上室性期外収縮（1.9%）、心室性期外収縮（1.9%）、うっ血性心不全（頻度不明）、心房細動（頻度不明）、上室性頻脈（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）、心筋症（頻度不明）、狭心症（頻度不明）等があらわれることがある。,

2. 11.1.2 QT間隔延長（3.8%）、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）（頻度不明）

   ,

3. 11.1.3 間質性肺疾患（1.9%）
4. 11.1.4 出血

   鼻出血（9.4%）、歯肉出血（7.5%）、皮下出血（3.8%）、メレナ（1.9%）、網膜出血（1.9%）、紫斑（1.9%）、喀血（1.9%）、胃腸出血（頻度不明）、脳出血（頻度不明）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 血栓塞栓症

   脳梗塞（3.8%）等があらわれることがある。

6. 11.1.6 貧血（49.1%）、血小板減少（5.7%）、白血球減少（3.8%）、ヘモグロビン減少（1.9%）、リンパ球減少（1.9%）、好中球減少（1.9%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラットを用いた2年間のがん原性試験で、30mg/kg/日（ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約223倍）の投与を受けた雌で子宮腺癌の発生率増加がみられた。3mg/kg/日以上（ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約14倍以上）の投与を受けた雄及び、10mg/kg/日以上（ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約24倍以上）の投与を受けた雌で、副腎髄質褐色細胞腫の発生率増加がみられた。
2. 15.2.2 アナグレリドの遺伝毒性試験では、変異原性又は染色体異常誘発性の作用は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康被験者20例に本剤0.5～2mgを絶食下で単回経口投与したとき^注）、アナグレリドの薬物動態パラメータは下表のとおりであった²⁾。投与後、アナグレリドは血漿中から速やかに消失した。0.5mgから2mgの用量範囲で、アナグレリドのC_max及びAUC_0-∞は用量比例性を示した。

   用量	n	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   0.5mg	8	2.4±1.5	5.7±2.6	1.3±0.7	1.1±0.2
   1.0mg	6	4.9±2.4	12.8±5.4	1.3±0.6	1.4±0.5
   2.0mg	6	10.5±2.6	26.7±4.3	1.0±0.5	1.1±0.3
   平均±SD

2. 16.1.2 反復投与

   日本人の本態性血小板血症患者12例に本剤0.5mg/日で1日1回反復経口投与したとき^注）、アナグレリドの薬物動態パラメータは下表のとおりであった³⁾。アナグレリドの薬物動態パラメータは投与1日目と投与7日目との間で同様であった。

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-t （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   1日目	3.0±1.9	8.9±4.5	2.6±1.1	2.1±1.5
   7日目	2.8±1.9	7.6±4.1	2.9±1.3	1.7±0.4
   平均±SD（n=12）

   日本人の本態性血小板血症患者12例に本剤を反復経口投与した試験及び外国人の本態性血小板血症患者17例に本剤を反復経口投与した試験におけるアナグレリドの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。なお、国内外の臨床試験では異なる用量が投与されていたことから、用量1mg/日で正規化したC_max及びAUC_0-tを用いて検討した。その結果、外国人と比較して、日本人患者において、アナグレリドのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ50%及び46%高値を示し、また、アナグレリドの活性代謝物3-ヒドロキシアナグレリドのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ34%及び23%高値を示した^3),4)。

   	n	アナグレリド		3-ヒドロキシアナグレリド
   		Cmax （ng/mL）	AUC0-t （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	AUC0-t （ng・h/mL）
   日本人 患者	12	5.7±3.8	15.3±8.2	10.9±5.2	38.2±12.9
   外国人 患者注）	17	3.8±2.6	10.5±10.9	8.1±3.6	31.1±10.4
   平均±SD 注）2試験併合解析

• 健康被験者5例に¹⁴C-アナグレリド1mgを単回経口投与したマスバランス試験の結果から、本剤経口投与後、少なくとも70%が消化管から吸収されることが示された⁵⁾（外国人データ）。
  1. 16.2.1 食事の影響

     健康被験者8例に本剤0.5mgを単回経口投与したとき^注）、絶食下投与と比較して、本剤のt_maxは食後投与で2倍以上に延長し、本剤の吸収の遅延が認められた²⁾。また、絶食下投与と比較して、本剤のC_max及びAUC_0-∞は食後投与でそれぞれ44%及び20%低下した。本剤のt_1/2に対する食事摂取の影響は認められなかった。

In vitroにおけるアナグレリド（5～1,000ng/mL）及び活性代謝物である3-ヒドロキシアナグレリド（5～100ng/mL）のヒト血漿蛋白結合率はそれぞれ88.8%～90.5%及び88.1%～91.3%であった⁶⁾。

アナグレリドは主にCYP1A1及びCYP1A2により代謝され、活性代謝物3-ヒドロキシアナグレリドとなり、この活性代謝物が続いてCYP1A1及びCYP1A2により代謝され、不活性代謝物RL603となる⁷⁾（外国人データ）。

投与用量の1%未満が尿からアナグレリドとして回収され、投与用量の約3%及び16%～20%がそれぞれ、3-ヒドロキシアナグレリド及びRL603として回収される⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：30mL/分未満）のある被験者に本剤1mgを単回経口投与したとき^注）、アナグレリドの薬物動態パラメータは健康成人と同程度であった。また、重度の腎機能障害のある被験者では、3-ヒドロキシアナグレリドのC_maxは健康被験者と同程度であったが、3-ヒドロキシアナグレリドのAUCは57%高値を示した⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度の肝機能障害（Child Pugh分類B）のある被験者に本剤1mgを単回経口投与したとき^注）、アナグレリドのC_max及びAUC（幾何平均）は、健康被験者と比較して、それぞれ2.6及び6.06倍に上昇した。また、中等度の肝機能障害のある被験者では、健康被験者と比較して3-ヒドロキシアナグレリドのC_maxは25%低値を示したが、AUCは77%高値を示した¹⁰⁾（外国人データ）。,,,

健康被験者を対象とした薬物相互作用試験において、アスピリン、ジゴキシン及びワルファリンナトリウムのいずれもアナグレリドの薬物動態に影響を及ぼさないことが示された。同様に、アナグレリドはアスピリン、ジゴキシン又はワルファリンナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさないことが示された^{11),12),13),14)}（外国人データ）。

1. 16.8.1 心拍数及びQTc間隔への影響

   健康被験者に本剤0.5mg又は2.5mgを単回経口投与したとき^注）のプラセボ補正したQTcF（Fridericia補正法）間隔変化の最大平均値（90%信頼区間上限値）は、0.5mg群の投与2時間後で5.0（8.0）msec、2.5mg群の投与1時間後で10.0（12.7）msecであった。なお、2.5mg群の41.7%（25/60例）で脈拍数が100回/分以上を示した¹⁵⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量は、開始用量は1回0.5mgを1日2回経口投与であり、1回用量2.5mgかつ1日用量10mgを超えない範囲で患者の状態により適宜増減可能である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   ヒドロキシカルバミドに対して不応性又は不耐容で、血栓出血性事象のリスク因子^注1）を有する本態性血小板血症患者53例を対象とした国内臨床試験^注2）が実施された^16),17)。主要評価項目の血小板数反応率^注3）は67.9%（36/53例）、95%信頼区間：53.7%-80.1%）であった¹⁶⁾。
   副作用発現頻度は92.5%（49/53例）であり、主な副作用は貧血49.1%（26/53例）、頭痛43.4%（23/53例）、動悸34.0%（18/53例）、下痢及び末梢性浮腫がいずれも22.6%（12/53例）であった¹⁷⁾。
   注1）血小板数100×10⁴/μL超、60歳超、又は血栓出血性事象の既往歴のいずれかを1つ以上。
   注2）用法・用量は、本剤0.5mgを1日2回1週間連日経口投与した後に、血小板数60.0×10⁴/μL未満を目標に必要な最小有効量が得られるまで、1日用量として0.5～10mg（1回2.5mgまで）の範囲で調節し、投与開始から12ヵ月間連日経口投与することとされた。ただし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として0.5mgずつ行うこととされた。
   注3）本剤の投与開始後3ヵ月以降において、血小板数が60.0×10⁴/μL未満であることが確認され、その時点から4週間後の測定においても血小板数が60.0×10⁴/μL未満であることが確認された患者の割合。

アナグレリドの明確な標的分子は不明であるが、血小板を産生する巨核球の形成及び成熟を抑制することにより、血小板数を低下させると考えられる¹⁸⁾。