医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 急性虚血性心疾患及び不安定狭心症の患者

   虚血状態下ではブラジキニンB2受容体拮抗作用により、心機能低下と冠血流量減少が生じる可能性がある。

2. 9.1.2 脳卒中後数週間以内の患者

   ブラジキニンの後期神経保護作用を弱める可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット、ウサギ）では、着床前死亡率、着床後死亡率及び胚・胎児死亡率の上昇、出産遅延が認められた¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。³H-イカチバント酢酸塩を用いた動物試験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が確認されている²⁾。

1. 9.7.1 *低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。,
2. 9.7.2 幼若ラットにイカチバントを連日投与した試験では、雄で包皮分離遅延及び精巣毒性が、イカチバントを投与した雄と交配した非投与の雌で着床前死亡率の高値が認められている¹⁾。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。高齢患者（65歳以上）では、非高齢患者（18～45歳）と比較して本剤の全身曝露量が増加する可能性がある。

1. 11.1.1 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、無色～淡黄色澄明の溶液である。異物又は変色が認められる場合は、使用しないこと。
2. 14.1.2 腹部に注射すること。
3. 14.1.3 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。
4. 14.1.4 *用量調節が必要な場合は、目盛付きシリンジ及びコネクタを用いて行うこととし、下記に従い必要な薬液量を採取すること。プレフィルドシリンジの残液は、その後の投与に使用せず適切に廃棄すること。,
   1. (1) コネクタの両端のキャップを取り除き、プレフィルドシリンジにコネクタを固定する。コネクタの反対側に同様に目盛付きシリンジを固定する。
   2. (2) プレフィルドシリンジのプランジャーを押し、目盛付きシリンジに必要な薬液量を採取する。
   3. (3) 目盛付きシリンジを取り外し、目盛付きシリンジに注射針を取り付ける。

ラット及びイヌにイカチバントを連日皮下投与した試験において、精巣及び前立腺の萎縮、精子数の減少、テストステロン濃度の低下、卵巣の小型化、黄体の変性、前立腺分泌の低下、発育卵胞数の減少、乳腺の男性化、子宮萎縮が認められた。これらの所見は、イカチバントを1日3回、週2回反復皮下投与したイヌでは認められなかった³⁾。

1. 16.1.1 *単回投与
   • 〈健康成人〉
     健康成人（12例）に本剤30mgを単回皮下投与したときの本剤の血中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す⁴⁾。

     薬物動態パラメータ

     Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （mL/min）	Vz/F （L）
     1,190 ±261	0.63 ［0.53, 1.03］	2,320 ±403	1.77 ±0.36	220 ±31.5	33.3 ±6.77
     平均値±標準偏差、tmaxは中央値［最小値, 最大値］

     

   • 〈小児〉
     日本人小児の仮想集団に本剤を体重区分別用量で単回皮下投与したときの、母集団薬物動態モデルを用いたシミュレーションに基づく薬物動態パラメータを以下に示す⁵⁾。

     薬物動態パラメータ

     体重	投与量	Cmax （ng/mL）	AUC6 （ng∙h/mL）
     12～25kg	10mg	778［476, 1270］	1236［818, 1876］
     26～40kg	15mg	776［471, 1217］	1385［925, 2010］
     41～50kg	20mg	856［543, 1287］	1632［1117, 2372］
     51～65kg	25mg	873［557, 1448］	1734［1169, 2590］
     65kg超	30mg	907［594, 1385］	1841［1274, 2635］
     中央値［5%, 95%］

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（21例）に本剤30mgを6時間間隔で3回反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、明らかな蓄積性は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。

   薬物動態パラメータ

   測定 時間	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC6 （ng・h/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （mL/min）	Vz/F （L）
   1回目	957 ±342	0.75 ［0.50, 1.00］	2,001 ±568	2,073±584	1.16 ±0.19	259 ±69.3	26.0 ±8.72
   2回目	1,117±295	0.51 ［0.50, 1.00］	2,125 ±522	－	1.06± 0.13	－	－
   3回目	992 ±245	0.51 ［0.50, 0.81］	2,046 ±530	－	1.07± 0.13	－	－
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値［最小値, 最大値］、－：未算出

本剤30mg皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは、約97%であった⁷⁾（外国人データ）。

In vitro試験において、本剤のヒト血漿タンパク結合率は44%であった⁸⁾。

本剤は、ペプチド分解酵素によって代謝されると考えられる⁹⁾。

本剤の静脈内投与後、未変化体として尿中に排泄される割合は投与量の10%未満であった^10),11)（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における体内動態

   肝機能障害（Child-Pugh 5～12）を有する被験者及び肝機能障害を有していない被験者で、イカチバント0.15mg/kg/日を3日間持続点滴静注したときの曝露量に差異は認められなかった¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 性別及び年齢の影響

   本剤を女性被験者に投与したとき、平均AUC₆及び平均C_maxは男性被験者と比較し、約26%増加した。本剤を高齢者（65～82歳）に投与したとき、AUC₆及びC_maxは非高齢者（18～64歳）と比較し、それぞれ約59%及び36%増加した¹³⁾（外国人データ）。

In vitro試験において、本剤は、主要チトクロームP450アイソザイム（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4）を阻害せず、CYP1A2及び3A4を誘導しなかった¹⁴⁾。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相臨床試験（成人）

   18歳以上の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤30mgを皮下投与したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、喉頭浮腫以外のITT集団［皮膚・腹部の発作］における患者のVASスコアに基づく症状緩和までの時間（TOSR）及び症状緩和をイベントとしたKaplan-Meierプロットは以下のとおりであり、プラセボに対する本剤の有効性が検証された^15),16)。

   喉頭浮腫以外のITT集団［皮膚・腹部の発作］における患者のVASスコアに基づく症状緩和までの時間（TOSR）

   	本剤群 （43例）	プラセボ群 （45例）
   TOSRの中央値［95％CI］（時間）	2.0［1.5, 3.0］	19.8［6.1, 26.3］
   p値注）	<0.001
   注）Peto-Peto Wilcoxon検定、有意水準両側5％

   

   
   注射部位反応を除く副作用の発現頻度^注）は10.9%（5/46例）で、主な副作用は頭痛4.3%（2/46例）であった^15),16)。
   注射部位反応の発現頻度^注）は100%（46/46例）で、主なものは紅斑〔軽度15.2%（7/46例）、中等度69.6%（32/46例）、高度13.0%（6/46例）〕であった^15),16)。
   注）二重盲検期に無作為化された患者

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（成人）

   18歳以上の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤30mgを皮下投与した非盲検非対照試験において、患者のVASスコアに基づくTOSRの中央値［95%信頼区間］（8例）は、1.75時間［1.00, 2.50］であった^17),18)。
   注射部位反応を除く副作用は認められなかった^17),18)。
   注射部位反応の発現頻度は87.5%（7/8例）で、主なものは紅斑87.5%（7/8例）、腫脹87.5%（7/8例）及び熱感50.0%（4/8例）であった^17),18)。

3. 17.1.3 *海外第Ⅲ相臨床試験（小児）

   2歳以上18歳未満の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤0.4mg/kgを皮下投与した非盲検非対照試験において、症状スコアを用いた医師の評価に基づくTOSRの中央値［95%信頼区間］（22例）は、1.0時間［1.0, 1.1］であった¹⁹⁾。
   注射部位反応を除く副作用の発現頻度は3.1%（1/32例）で、口内乾燥及び疲労1例であった¹⁹⁾。
   注射部位反応の発現頻度（初回投与時）は90.6%（29/32例）で、主なものは紅斑84.4%（27/32例）及び腫脹68.8%（22/32例）であった¹⁹⁾。

4. 17.1.4 *国内第Ⅲ相臨床試験（小児）

   2歳以上18歳未満かつ12kg以上の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤を体重区分別で投与〔最大用量30mg（12～25kg：10mg、26～40kg：15mg、41～50kg：20mg、51～65kg：25mg、65kg超：30mg）〕した非盲検非対照試験において、症状スコアを用いた医師の評価に基づくTOSRは、思春期前（1例）及び思春期／思春期後（1例）の患者でそれぞれ1.0時間及び0.9時間であった²⁰⁾。
   注射部位反応を除く副作用は認められなかった²⁰⁾。
   注射部位反応の発現頻度は100%（2/2例）で、紅斑2例、腫脹2例及び熱感1例であった²⁰⁾。

遺伝性血管性浮腫では、C1エステラーゼインヒビター（C1-INH）の欠損や機能低下によりブラジキニンの濃度が上昇する。ブラジキニンはブラジキニン2（B2）受容体と結合し、血管拡張や血管透過性の亢進を引き起こし、血管性浮腫が発症すると考えられている。本剤はB2受容体に対する選択的な競合的拮抗薬である。

1. 18.2.1 ブラジキニン受容体拮抗作用

   In vitroにおいて、イカチバントのB2受容体親和性（Ki=2nM）は、ブラジキニン1（B1）受容体に対する親和性（Ki=1.2μM）の600倍であった²¹⁾。

2. 18.2.2 血管透過性抑制作用

   本剤の静脈内投与により、C1-INH欠損マウスにおいて亢進した血管透過性は抑制された²²⁾。

3. 18.2.3 ブラジキニンに対する阻害作用

   本剤の静脈内投与により、ブラジキニンを負荷投与した健康成人において認められた、血圧低下、血管拡張及び反射性頻脈は阻害された²³⁾（外国人データ）。