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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はサルにおいて胎盤通過が認められている¹⁾。ヒトにおける胎盤通過性は不明であるが、本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、妊娠中に胎盤を通過すると考えられる。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、サルで本剤の乳汁移行が認められている²⁾。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした国内臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には投与しないこと。
2. 14.1.2 投与前に、内容物を目視により確認すること。異物又は変色が認められる場合は、使用しないこと。
3. 14.1.3 *腹部、大腿部又は上腕部に、1回の投与で全量を皮下投与すること。
4. 14.1.4 本剤は1回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。

患者又はその家族に対し、以下の点に注意するよう指導すること。

• 凍結は避けて、冷蔵庫（2～8℃）で保存すること。
• 冷蔵庫から出した後は25℃以下で保存し14日以内に使用すること。

1. 15.1.1 臨床試験において本剤に対する抗体の産生が報告されている。抗体産生を認めた患者の例数は少なく、抗体産生による、薬物動態、薬力学、有効性及び安全性への影響は明らかではない³⁾（外国人データ）。
2. 15.1.2 海外臨床試験において、本剤投与群220例中10例（4.5%）で基準値上限の1.5倍を上回る活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長が認められた。aPTT延長がみられた10例のうち、出血に関連する有害事象は2例に認められた。また、基準値上限の2倍を上回るプロトロンビン時間（国際標準比）の延長は4例（1.8%）に認められた。プロトロンビン時間（国際標準比）の延長がみられた4例のうち、出血に関連する有害事象は1例に認められた³⁾。国内臨床試験では本剤投与群12例中基準値上限の1.5倍を上回るaPTTの延長又は基準値上限の2倍を上回るプロトロンビン時間（国際標準比）の延長はいずれも認められなかった⁴⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人（16例）に本剤300mgを単回皮下投与したときの本剤の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁵⁾。

   

   日本人健康成人における本剤単回皮下投与時のラナデルマブの薬物動態パラメータ

   Cmax （µg/mL）	tmax （day）	AUClast （µg・day/mL）	AUC∞ （µg・day/mL）	t1/2 （day）	CL/F （L/day）	Vz/F （L）
   21.91 （38）	5.67 ［2.00, 6.11］	510.6 （30）	515.0 （30）	15.51 （9）	0.5826 （30）	13.03 （29）
   幾何平均（幾何CV%）、tmaxは中央値［最小値, 最大値］

2. 16.1.2 反復投与

   日本人のⅠ型又はⅡ型遺伝性血管性浮腫患者（12例）にラナデルマブを2週間に1回300mg皮下投与したときの8～26週の本剤の血漿中トラフ濃度は以下のとおりであった。母集団薬物動態解析の結果、本剤反復投与したとき、約70日で定常状態に達すると予測された⁶⁾。

   日本人のⅠ型又はⅡ型遺伝性血管性浮腫患者における本剤反復皮下投与時のラナデルマブの血漿中トラフ濃度

   	8週	14週	20週	26週
   例数	12	12	11	12
   血漿中トラフ濃度（µg/mL）	23.63±8.67	24.14±9.58	24.61±9.32	23.68±6.79
   算術平均値±標準偏差

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   成人及び12歳以上の小児のⅠ型又はⅡ型遺伝性血管性浮腫患者12例を対象として、52週間の非盲検非対照試験を実施した。本剤300mgを26週まで2週間に1回皮下投与し、26週間連続無発作であった被験者は26週以降52週まで4週に1回皮下投与することが可能とされた。主要評価項目である、有効性評価期間（26週間）に治験責任医師により確認されたHAE^注1)発作を発現しなかった（無発作状態を達成した）被験者の割合は41.7%（5/12例）であった⁴⁾。
   副作用発現頻度は、66.7%（8/12例）であった。主な副作用は、注射部位反応50.0%（6/12例）であった⁴⁾。
   注1）HAE：Hereditary AngioEdema（遺伝性血管性浮腫）

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   成人及び12歳以上の小児のⅠ型又はⅡ型遺伝性血管性浮腫患者97例（本剤300mg 2週に1回投与群27例、本剤300mg 4週に1回投与群29例、プラセボ群41例）を対象として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを2週間又は4週間に1回26週間皮下投与した。主要評価項目である、有効性評価期間（26週間）における、28日間あたりの治験責任医師により確認されたHAE発作の発現回数は下表のとおりであり、本剤各投与群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められた³⁾。

   HAE発作の発現頻度（ITT集団）

   	本剤300mg 4週に1回投与群 （29例）	本剤300mg 2週に1回投与群 （27例）	プラセボ群 （41例）
   導入期におけるHAE発作発現頻度（回/28日）	3.71±2.51 3.00［1.0, 10.5］	3.52±2.33 3.11［1.0, 9.0］	4.02±3.27 3.00［1.0, 14.7］
   治療期におけるHAE発作発現頻度（回/28日）	0.60±0.80 0.45［0.0, 2.9］	0.31±0.51 0.15［0.0, 1.8］	2.46±2.08 1.69［0.0, 8.3］
   プラセボに対するHAE発作発現頻度の変化率（%）注1), 注2) ［95%CI］ 調整済みp値注3)	-73.27 ［-82.38, -59.46］ <0.001	-86.92 ［-92.83, -76.15］ <0.001	／
   上段：平均値±標準偏差、下段：中央値［最小値, 最大値］ 注1）プラセボに対するHAE発作発現頻度の変化率（%）＝［本剤各投与群とプラセボ群の発作発現頻度（回/28日）の比–1］×100 注2）投与群及びベースライン時の発作発現率（回/日）を固定効果とし、投与期間中に観察された各被験者の投与期の観察日数の対数をオフセット変数としたPoisson回帰モデル 注3）有意水準両側5%、Bonferroniの方法により仮説検定の多重性を調整

   本剤300mg 2週に1回投与群の副作用発現頻度は、70.4%〔19/27例〕であった。主な副作用は、注射部位疼痛（51.9%）であった。
   本剤300mg 4週に1回投与群の副作用発現頻度は、48.3%〔14/29例〕であった。主な副作用は、注射部位疼痛（31.0%）であった³⁾（外国人データ）。

本剤は活性化された血漿カリクレインの基質切断活性に対する阻害薬であり、遺伝性血管性浮腫の急性発作の原因となるブラジキニンの過剰な放出を抑制する⁷⁾。

1. 18.2.1 In vitro薬理試験において、ラナデルマブのヒト血漿カリクレインによる合成ペプチド基質の加水分解反応に対する阻害定数（Ki）は0.125nMであった^7),8)。
2. 18.2.2 In vivoラット浮腫モデルにおいて、ラナデルマブは足蹠浮腫の誘導を用量依存的に阻害した^7),8)。