医療用医薬品 詳細表示

• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.1.1 ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、アモキシシリン水和物に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

  2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、じん麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
  3. 9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

     観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.1.4 他のマクロライド系薬剤に対する過敏症の既往歴のある患者
  2. 9.1.5 心疾患のある患者、低カリウム血症のある患者

     QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動を起こすことがある。

ボノプラザンの排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。また、クラリスロマイシンの血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害患者でコルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。クラリスロマイシンとの併用によるコルヒチンの血中濃度上昇に伴う中毒症状が報告されている。,

2. 9.2.2 高度の腎機能障害患者

   投与しないこと。アモキシシリン水和物、クラリスロマイシンの血中濃度が上昇することがあり、本製品では各製剤の投与量を調節できない。

ボノプラザンの代謝、排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。また、クラリスロマイシンにより肝機能障害を悪化させることがある。,

1. 9.3.1 肝機能障害患者でコルヒチンを投与中の患者

   投与しないこと。クラリスロマイシンとの併用によるコルヒチンの血中濃度上昇に伴う中毒症状が報告されている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 9.5.1 動物試験（ラット）において、40mg/日でのヒトにおけるボノプラザンの曝露量（AUC）の約28倍を超える曝露量で、胎児体重及び胎盤重量の低値、外表異常（肛門狭窄及び尾の異常）、並びに内臓異常（膜性部心室中隔欠損及び鎖骨下動脈起始異常）が認められている。
• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.5.2 母動物に毒性があらわれる高用量において、胎児毒性（心血管系の異常、口蓋裂、発育遅延等）が報告されている。なお、国外における試験で次のような報告がある。SD系ラット（15～150mg/kg/日）及びCD-1系マウス（15～1,000mg/kg/日）において、それぞれ母動物に毒性があらわれる最高用量でラット胎児に心血管系異常並びにマウス胎児に口蓋裂が認められた。また、サル（35～70mg/kg/日）において、母動物に毒性があらわれる70mg/kg/日で9例中1例に低体重の胎児がみられたが、外表、内臓、骨格には異常は認められなかった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 9.6.1 動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.6.2 外国人データで母乳中へ移行することが報告されている¹⁾。
• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 9.6.3 ヒト母乳中へ移行することが報告されており、また、動物試験（ラット）の乳汁中濃度は、血中濃度の約2.5倍で推移した。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に肝機能、腎機能等の生理機能が低下している。アモキシシリン水和物による副作用が発現しやすく、クラリスロマイシンの高い血中濃度が持続するおそれがある。また、アモキシシリン水和物によるビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
  2. 11.1.2 汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
  3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）
  4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも0.1%未満^注1））

     不快感、口内異常感、眩暈、便意、耳鳴、発汗、喘鳴、呼吸困難、血管浮腫、全身の潮紅・じん麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  2. 11.1.6 アレルギー反応に伴う急性冠症候群（頻度不明）

  3. 11.1.7 *薬剤により誘発される胃腸炎症候群（頻度不明）

     *投与から数時間以内の反復性嘔吐を主症状とし、下痢、嗜眠、顔面蒼白、低血圧、腹痛、好中球増加等を伴う、食物蛋白誘発性胃腸炎に類似したアレルギー性の胃腸炎（Drug-induced enterocolitis syndrome）があらわれることがある。主に小児で報告されている。

  4. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも0.1%未満^注1））、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）

     発熱、頭痛、関節痛、皮膚や粘膜の紅斑・水疱、膿疱、皮膚の緊張感・灼熱感・疼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  5. 11.1.9 急性腎障害等の重篤な腎障害（0.1%未満^注1））

  6. 11.1.10 顆粒球減少（0.1%未満^注1））、血小板減少（頻度不明）

  7. 11.1.11 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（0.1%未満^注1））

     腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

  8. 11.1.12 肝機能障害、黄疸（いずれも0.1%未満）

     AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

  9. 11.1.13 間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）

     咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎、好酸球性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  10. 11.1.14 無菌性髄膜炎（頻度不明）

      項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。

• 注1）発現頻度はアモキシシリン水和物の承認時までの臨床試験又は製造販売後調査の結果に基づく。
• 〈クラリスロマイシン〉
  1. 11.1.15 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

     呼吸困難、痙攣、発赤等があらわれることがある。

  2. 11.1.16 QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心室細動（いずれも頻度不明）

     QT延長等の心疾患のある患者、低カリウム血症のある患者においては特に注意すること。

  3. 11.1.17 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）

     劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTP、LDH、AL-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。

  4. 11.1.18 血小板減少、汎血球減少、溶血性貧血、白血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

  5. 11.1.19 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

     異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.20 PIE症候群・間質性肺炎（いずれも頻度不明）

     発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  7. 11.1.21 偽膜性大腸炎、出血性大腸炎（いずれも頻度不明）

     偽膜性大腸炎、出血性大腸炎等の重篤な大腸炎があらわれることがある。腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  8. 11.1.22 横紋筋融解症（頻度不明）

     筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇があらわれることがある。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

  9. 11.1.23 痙攣（頻度不明）

     痙攣（強直間代性、ミオクロヌス、意識消失発作等）があらわれることがある。

  10. 11.1.24 急性腎障害、尿細管間質性腎炎（いずれも頻度不明）

      乏尿等の症状や血中クレアチニン値上昇等の腎機能低下所見が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  11. 11.1.25 IgA血管炎（頻度不明）
  12. 11.1.26 薬剤性過敏症症候群¹⁹⁾（頻度不明）

      初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 15.1.1 ボノプラザンの投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。
  2. 15.1.2 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
  3. 15.1.3 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 15.2.1 マウス及びラット2年間経口投与がん原性試験において、20mg/日でのヒトにおけるボノプラザンの曝露量（AUC）と等倍程度の曝露量で胃の神経内分泌腫瘍が、約300倍で胃の腺腫（マウス）が、また、約13倍以上（マウス）及び約58倍以上（ラット）で肝臓腫瘍が認められている。
• 〈アモキシシリン水和物、クラリスロマイシン〉
  1. 15.2.2 ラットにアモキシシリン水和物（2,000mg/kg/日）、ランソプラゾール（15mg/kg/日以上）を4週間併用経口投与した試験、及びイヌにアモキシシリン水和物（500mg/kg/日）、ランソプラゾール（100mg/kg/日）、クラリスロマイシン（25mg/kg/日）を4週間併用経口投与した試験で、アモキシシリン水和物を単独あるいは併用投与した動物に結晶尿が認められているが、結晶はアモキシシリン水和物が排尿後に析出したものであり、体内で析出したものではないことが確認されている。

1. 16.1.1 ボノプラザン、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン併用時

   健康成人男子を対象にボノプラザンとして20mg、アモキシシリン水和物として750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして400mg（力価）を1日2回朝食後及び夕食後に7日間投与（投与最終日は朝食後1回）した時、投与7日目の薬物動態学的パラメータは下表のとおりである²⁰⁾。

   ボノプラザン未変化体

   Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-12（ng・h/mL）	T1/2（h）
   70.2±17.3	3.0（1.0,4.0）	538.8±134.1	9.8±1.8
   n＝11、平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

   アモキシシリン未変化体

   Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	AUC0-12（μg・h/mL）	T1/2（h）
   10.1±2.3	3.0（2.0,4.0）	34.9±5.7	1.3±0.1
   n＝11、平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

   クラリスロマイシン

   	Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	AUC0-12（μg・h/mL）	T1/2（h）
   未変化体	2.9±0.9	2.0（1.0,6.0）	18.3±4.9	4.6±0.5
   代謝物	0.9±0.2	2.0（1.0,4.0）	7.5±0.1	8.0±1.2
   n＝11、平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) ボノプラザン単独投与時

      腎機能正常者（eGFR：90mL/min/1.73m²以上）、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）及び高度腎機能障害者（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）、並びに末期腎不全（ESRD）（eGFR：15mL/min/1.73m²未満）患者を対象にボノプラザンの薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した臨床試験において、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、軽度、中等度及び高度腎機能障害者では腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3～2.4倍及び1.2～1.8倍高く、腎機能の低下に伴い増加し、また、ESRD患者におけるAUC_（0-inf）及びC_maxは、腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3倍及び1.2倍高かった²¹⁾（外国人データ）。

   2. (2) クラリスロマイシン単独投与時

      腎機能正常者と種々な程度の腎機能障害者に200mg（力価）を空腹時単回経口投与したときのクラリスロマイシン（未変化体）の血中濃度パラメータは下表のとおりであった²²⁾（測定法：Bioassay）。

      クレアチニンクリアランス（mL/min）	Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	T1/2（h）	AUC（μg・h/mL）
      Ccr≒100（n=5）	2.02	1.24	2.38	8.89
      Ccr≒50（n=5）	2.15	1.89	5.74	21.69
      Ccr≒30（n=5）	2.55	0.96	4.69	18.73
      Ccr≒5（n=5）	3.54	1.48	6.13	36.89

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) ボノプラザン単独投与時

      肝機能正常者、並びに軽度（Child-Pugh分類スコアA）、中等度（Child-Pugh分類スコアB）及び高度肝機能障害者（Child-Pugh分類スコアC）を対象にボノプラザンの薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討した臨床試験において、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、軽度、中等度及び高度肝機能障害のある患者では肝機能正常者と比較してそれぞれ1.2～2.6倍及び1.2～1.8倍高かった²³⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者
   1. (1) クラリスロマイシン単独投与時

      重篤な基礎疾患のない66～82歳（平均72.2歳）の女性3名に200mg（力価）を空腹時単回経口投与したときのクラリスロマイシン（未変化体）の血中濃度パラメータは下表のとおりであった²⁴⁾（測定法：Bioassay）。

      	Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	T1/2（h）	AUC（μg・h/mL）
      n=3	3.72	2.3	4.2	19.20

1. 16.7.1 ボノプラザン、クラリスロマイシン併用時の薬物動態

   外国健康成人男子を対象に1日目及び8日目にボノプラザンとして40mgを朝食30分後に単回投与し、3～9日目にクラリスロマイシンとして500mg（力価）を1日2回、朝夕食30分前に反復投与したとき、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、単独投与時と比較してクラリスロマイシンとの併用投与時に1.6倍及び1.4倍増加した²⁵⁾。

2. 16.7.2 ボノプラザン、ミダゾラム併用時の薬物動態

   外国健康成人を対象に1日目及び9日目にミダゾラム2mgを単回経口投与し、2～10日目にボノプラザンとして20mgを1日2回反復経口投与した試験の結果、ミダゾラムのAUC_（0-inf）及びC_maxは、単独投与時と比較してボノプラザンとの併用時にいずれも1.9倍増加する²⁶⁾。

3. 16.7.3 *生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（リファンピシン、エファビレンツ）

   ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、リファンピシン600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUC_tauは78～81%低下、C_maxは71%又は72%低下することが推定された。ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、エファビレンツ600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUC_tauは54%低下、C_maxは44～46%低下することが推定された²⁷⁾。

1. 17.1.1 胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍瘢痕患者を対象に、ボノプラザン20mg又はランソプラゾール30mg、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤を1日2回7日間経口投与した二重盲検比較試験における除菌率は下表のとおりであり、ランソプラゾールを用いた3剤併用療法群に対するボノプラザンを用いた3剤併用療法群の非劣性が認められた²⁸⁾。

      ヘリコバクター・ピロリ一次除菌^注1）率

      各薬剤の1回投与量	除菌率	群間差
      ボノプラザン20mg アモキシシリン水和物750mg（力価） クラリスロマイシン200mg（力価）又は400mg（力価）	92.6%（300/324例）	16.7%［11.172%，22.138%］注2）p＜0.0001注3）
      ランソプラゾール30mg アモキシシリン水和物750mg（力価） クラリスロマイシン200mg（力価）又は400mg（力価）	75.9%（243/320例）
      （　）は除菌成功例数/評価例数 注1）13C-尿素呼気試験の結果が陰性 注2）投与群間差、［　］は両側95%信頼区間 注3）許容限界値を10%としたFarrington and Manningによる非劣性検定

      副作用発現頻度は、ボノプラザン群では20.4%（67/329例）であった。主な副作用は、下痢（35例）及び味覚異常（13例）であった。

アモキシシリン水和物は細菌の細胞壁合成を阻害することにより効果を発揮し、また、クラリスロマイシンは細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し蛋白合成を阻害することにより効果を発揮する^29),30)。
ボノプラザンは酸による活性化を必要とせず、可逆的でカリウムイオンに競合的な様式でH^＋, K^＋-ATPaseを阻害する。ボノプラザンは塩基性が強く胃壁細胞の酸生成部位に長時間残存して胃酸生成を抑制する。ボノプラザンは抗ヘリコバクター・ピロリ活性及びヘリコバクター・ピロリウレアーゼ阻害活性は示さない³¹⁾。アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンとの3剤療法におけるボノプラザンの役割は胃内pHを上昇させることにより、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの抗菌活性を高めることにあると考えられる。

1. 18.2.1 抗菌作用
   1. (1) アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンはヘリコバクター・ピロリに対し殺菌的な抗菌作用を示す。
   2. (2) クラリスロマイシンの抗菌力はpHの影響を受け、酸性では中性に比べて減弱する。一方、アモキシシリン水和物はクラリスロマイシンと比べてpHの影響は少ない。
   3. (3) アモキシシリン水和物とクラリスロマイシンとの併用における抗菌力には、相乗又は相加作用が認められ、いずれの菌株においても拮抗作用は認められていない。