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• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.1.1 ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、アモキシシリン水和物に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

  2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、じん麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
  3. 9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

     観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

• 〈メトロニダゾール〉
  1. 9.1.4 血液疾患のある患者

     白血球減少、好中球減少があらわれることがある。,

  2. 9.1.5 脳膿瘍の患者

     中枢神経系症状があらわれることがある。,

  3. 9.1.6 コケイン症候群の患者

     重度の肝毒性又は急性肝不全が発現し死亡に至ることがある。,

ボノプラザンの排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。

1. 9.2.1 高度の腎機能障害患者

   投与しないこと。アモキシシリン水和物の血中濃度が上昇することがあり、本製品では各製剤の投与量を調節できない。

2. 9.2.2 血液透析患者

   メトロニダゾールの注射剤において、メトロニダゾール500mgの単回点滴静注直後の血液透析により、投与量の約45%が除去されたとの報告がある¹⁾。

ボノプラザンの代謝、排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある。また、メトロニダゾールの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。

1. 9.5.1 妊娠3ヵ月以内の女性

   投与しないこと。ただし有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合は除く。,

2. 9.5.2 妊娠3ヵ月を過ぎた女性

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

   • 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
3. 9.5.3 動物試験（ラット）において、40mg/日でのヒトにおけるボノプラザンの曝露量（AUC）の約28倍を超える曝露量で、胎児体重及び胎盤重量の低値、外表異常（肛門狭窄及び尾の異常）、並びに内臓異常（膜性部心室中隔欠損及び鎖骨下動脈起始異常）が認められている。

• 授乳しないことが望ましい。
• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 9.6.1 動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 9.6.2 外国人データで母乳中へ移行することが報告されている²⁾。
• 〈メトロニダゾール〉
  1. 9.6.3 母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に肝機能、腎機能等の生理機能が低下している。アモキシシリン水和物による副作用が発現しやすい。また、アモキシシリン水和物によるビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
  2. 11.1.2 汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
  3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）
  4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも0.1%未満^注1））

     不快感、口内異常感、眩暈、便意、耳鳴、発汗、喘鳴、呼吸困難、血管浮腫、全身の潮紅・じん麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  2. 11.1.6 アレルギー反応に伴う急性冠症候群（頻度不明）

  3. 11.1.7 *薬剤により誘発される胃腸炎症候群（頻度不明）

     投与から数時間以内の反復性嘔吐を主症状とし、下痢、嗜眠、顔面蒼白、低血圧、腹痛、好中球増加等を伴う、食物蛋白誘発性胃腸炎に類似したアレルギー性の胃腸炎（Drug-induced enterocolitis syndrome）があらわれることがある。主に小児で報告されている。

  4. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも0.1%未満^注1））、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）

     発熱、頭痛、関節痛、皮膚や粘膜の紅斑・水疱、膿疱、皮膚の緊張感・灼熱感・疼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  5. 11.1.9 急性腎障害等の重篤な腎障害（0.1%未満^注1））

  6. 11.1.10 顆粒球減少（0.1%未満^注1））、血小板減少（頻度不明）

  7. 11.1.11 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（0.1%未満^注1））

     腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

  8. 11.1.12 肝機能障害、黄疸（いずれも0.1%未満^注1））

     AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

  9. 11.1.13 間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）

     咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎、好酸球性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

  10. 11.1.14 無菌性髄膜炎（頻度不明）

      項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。

• 注1）発現頻度はアモキシシリン水和物の承認時までの臨床試験又は製造販売後調査の結果に基づく。
• 〈メトロニダゾール〉
  1. 11.1.15 末梢神経障害（頻度不明）

     四肢のしびれ、異常感等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  2. 11.1.16 中枢神経障害（頻度不明）

     脳症、痙攣、錯乱、幻覚、小脳失調等があらわれることがある。ふらつき、歩行障害、意識障害、構語障害、四肢のしびれ等の初期症状があらわれ、メトロニダゾールによる脳症が疑われた場合には、メトロニダゾールの投与を中止すること。,

  3. 11.1.17 無菌性髄膜炎（頻度不明）

     項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。

  4. 11.1.18 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
  5. 11.1.19 急性膵炎（頻度不明）

     腹痛、背部痛、悪心・嘔吐、血清アミラーゼ値の上昇等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  6. 11.1.20 白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）

     ,

  7. 11.1.21 出血性大腸炎（頻度不明）

     腹痛、血便、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  8. 11.1.22 肝機能障害（頻度不明）

     ,

  9. 11.1.23 QT延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 15.1.1 ボノプラザンの投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。
  2. 15.1.2 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
  3. 15.1.3 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。

• 〈ボノプラザンフマル酸塩〉
  1. 15.2.1 マウス及びラット2年間経口投与がん原性試験において、20mg/日でのヒトにおけるボノプラザンの曝露量（AUC）と等倍程度の曝露量で胃の神経内分泌腫瘍が、約300倍で胃の腺腫（マウス）が、また、約13倍以上（マウス）及び約58倍以上（ラット）で肝臓腫瘍が認められている。
• 〈アモキシシリン水和物〉
  1. 15.2.2 ラットにアモキシシリン水和物（2,000mg/kg/日）、ランソプラゾール（15mg/kg/日以上）を4週間併用経口投与した試験で、アモキシシリン水和物を単独あるいは併用投与した動物に結晶尿が認められているが、結晶はアモキシシリン水和物が排尿後に析出したものであり、体内で析出したものではないことが確認されている。
• 〈メトロニダゾール〉
  1. 15.2.3 マウスに長期経口投与した場合、肺腫瘍が^3),4)、またラットでは乳房腫瘍の発生が報告されているが⁵⁾、ハムスターの生涯投与試験では腫瘍はみられていないとの報告がある⁴⁾。

1. 16.1.1 ボノプラザン、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾール併用時

   健康成人男子を対象にボノプラザン20mg、アモキシシリン水和物750mg（力価）及びメトロニダゾール250mgを1日2回朝食後及び夕食後に7日間投与（投与最終日は朝食後1回）した時、投与7日目の薬物動態学的パラメータは下表のとおりである⁶⁾。

   ボノプラザン未変化体

   Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-12（ng・h/mL）	T1/2（h）
   34.9±13.9	3.0（1.0,4.0）	250.1±83.0	7.3±0.9
   n＝11、平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

   アモキシシリン未変化体

   Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	AUC0-12（μg・h/mL）	T1/2（h）
   10.4±2.4	3.0（3.0,6.0）	40.8±6.8	1.3±0.2
   n＝11、平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

   メトロニダゾール未変化体

   Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	AUC0-12（μg・h/mL）	T1/2（h）
   8.9±1.8	3.0（1.0,6.0）	75.5±19.6	10.8±2.8
   n＝11、平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

1. 16.3.1 メトロニダゾールの胎児への移行

   分娩開始初期からメトロニダゾール内服錠200mgを3時間ごとに投与して、母子の血中濃度を測定したとき、胎盤関門を通過して胎児に移行することが認められた⁷⁾（外国人によるデータ）。,

2. 16.3.2 メトロニダゾールの母乳中への移行

   平均年齢22.5歳の母親及び生後5日の新生児10例を選び、母親にメトロニダゾール内服錠200mgを単回経口投与し、4時間ごとに授乳して母乳中及び新生児の血中への移行を測定した。母乳中の平均濃度は投与後4時間目では3.4μg/mL、8時間目では2.2μg/mL、12時間目では1.3μg/mLで母親の血中と同程度に移行したが、新生児の血中濃度は検出限界以下～0.4μg/mLと極めて微量であった⁸⁾（測定法：polarography）（外国人によるデータ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) ボノプラザン単独投与時

      腎機能正常者（eGFR：90mL/min/1.73m²以上）、軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²）及び高度腎機能障害者（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）、並びに末期腎不全（ESRD）（eGFR：15mL/min/1.73m²未満）患者を対象にボノプラザンの薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した臨床試験において、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、軽度、中等度及び高度腎機能障害者では腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3～2.4倍及び1.2～1.8倍高く、腎機能の低下に伴い増加し、また、ESRD患者におけるAUC_（0-inf）及びC_maxは、腎機能正常者と比較してそれぞれ1.3倍及び1.2倍高かった⁹⁾（外国人によるデータ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) ボノプラザン単独投与時

      肝機能正常者、並びに軽度（Child-Pugh分類スコアA）、中等度（Child-Pugh分類スコアB）及び高度肝機能障害者（Child-Pugh分類スコアC）を対象にボノプラザンの薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討した臨床試験において、ボノプラザンのAUC_（0-inf）及びC_maxは、軽度、中等度及び高度肝機能障害者では肝機能正常者と比較してそれぞれ1.2～2.6倍及び1.2～1.8倍高かった¹⁰⁾（外国人によるデータ）。

1. 16.7.1 ボノプラザン、ミダゾラム併用時の薬物動態

   外国健康成人を対象に1日目及び9日目にミダゾラム2mgを単回経口投与し、2～10日目にボノプラザンとして20mgを1日2回反復経口投与した試験の結果、ミダゾラムのAUC_（0-inf）及びC_maxは、単独投与時と比較してボノプラザンとの併用時にいずれも1.9倍増加する¹¹⁾。

2. 16.7.2 *生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（リファンピシン、エファビレンツ）

   ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、リファンピシン600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUC_tauは78～81%低下、C_maxは71%又は72%低下することが推定された。
   ボノプラザンとして10、20、40mgを単回投与又は10mgを1日1回、20mgを1日1回若しくは2回、7日間反復経口投与し、エファビレンツ600mgを1日1回併用投与したときで、ボノプラザンのAUC_tauは54%低下、C_maxは44～46%低下することが推定された¹²⁾。

1. 17.1.1 胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

      ボノプラザン又はランソプラゾールと、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤投与によるヘリコバクター・ピロリの除菌が不成功であった50例を対象とした臨床試験において、ボノプラザン20mg、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの3剤を1日2回7日間経口投与した場合の除菌率は下表のとおりである¹³⁾。

      ヘリコバクター・ピロリ二次除菌^注1）率

      各薬剤の1回投与量	除菌注1）率
      ボノプラザン20mg アモキシシリン水和物750mg（力価） メトロニダゾール250mg	98.0%（49/50例）
      （　）は除菌成功例数/評価例数 注1）13C-尿素呼気試験の結果が陰性

      副作用発現頻度は、16.0%（8/50例）であった。主な副作用は、下痢、鼓腸、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各4.0%（2/50例）であった。

アモキシシリン水和物は細菌の細胞壁合成を阻害することにより効果を発揮する¹⁴⁾。
ボノプラザンは酸による活性化を必要とせず、可逆的でカリウムイオンに競合的な様式でH^＋, K^＋-ATPaseを阻害する。ボノプラザンは塩基性が強く胃壁細胞の酸生成部位に長時間残存して胃酸生成を抑制する。ボノプラザンは抗ヘリコバクター・ピロリ活性及びヘリコバクター・ピロリウレアーゼ阻害活性は示さない¹⁵⁾。
メトロニダゾールはヘリコバクター・ピロリ菌体内のニトロ還元酵素系の反応によって還元を受け、ニトロソ化合物（R-NO）に変化する。このR-NOがヘリコバクター・ピロリに対する殺菌作用を示す。また、反応の途中で生成したヒドロキシラジカルがDNAを切断し、DNAらせん構造の不安定化を招く^16),17),18)。
アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールとの3剤療法におけるボノプラザンの役割は胃内pHを上昇させることにより、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの抗菌活性を高めることにあると考えられる。

1. 18.2.1 抗菌作用

   アモキシシリン水和物はヘリコバクター・ピロリに対し殺菌的な抗菌作用を示す。