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重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤は主に肝臓で代謝されるため、重度の肝機能障害患者では本剤の血漿中濃度が増加するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットを用いた受胎能及び胚・胎児発生試験において、本剤の臨床用量における曝露量未満の曝露量で、生存胎児数の減少、早期吸収胚数の増加及び着床後胚死亡の増加が認められている²⁾。

授乳しないことが望ましい。マリバビル又はその代謝物のヒトでの乳汁移行性は不明である。ラットを用いた出生前及び出生後の発生毒性試験において、本剤の臨床用量における曝露量未満と推定される曝露量で、母動物の一般毒性発現に伴う出生児の生存率の低下及び身体的発達遅延を伴う体重増加抑制が認められている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験成績は得られていない。

マウスを用いた2年間がん原性試験において、臨床曝露量の約4.0倍の曝露量に相当する用量で、雄マウスの複数の組織に血管腫及び血管肉腫の発生増加が報告されている²⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（12例）にマリバビルとして400mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   

   薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax （μg/mL）	AUClast （h*μg/mL）	Tmax （h）	t1/2z （h）
   400mg	17.4 （27.4）	92.3 （35.3）	1.25 [0.500, 4.00]	5.48 （32.91）
   Cmax、AUClastは幾何平均値（幾何%CV）、Tmaxは中央値［最小値, 最大値］、t1/2zは平均値（%CV）

2. 16.1.2 反復投与

   日本人の造血幹細胞移植又は固形臓器移植患者［サイトメガロウイルス（CMV）感染／感染症］にマリバビルとして400mgを1日2回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータを母集団薬物動態モデルを用いて推定した⁴⁾。

   薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax,ss （μg/mL）	Ctrough,ss （μg/mL）	AUCτ,ss （h*μg/mL）	t1/2 （h）
   400mg BID	29.1 （40.6）	9.89 （97.8）	221 （57.1）	8.72 （55.4）
   BID：1日2回投与 日本人患者41例（国内第Ⅲ相試験）に基づく推定値、Cmax,ss、Ctrough,ss、AUCτ,ss、t1/2は幾何平均値（幾何%CV）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（30例）にマリバビル400mgを単回経口投与したとき、高脂肪食後投与の空腹時投与に対するC_max、AUC_∞及びAUC_lastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.716、0.878及び0.874であった。また、低脂肪／低カロリー食後投与の空腹時投与に対するC_max、AUC_∞及びAUC_lastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.766、0.847及び0.841であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人（12例）にマリバビル400mg単回経口投与したときのノンコンパートメント解析に基づく見かけの分布容積は33.3L（平均値）であった⁶⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   マリバビルのヒト血漿蛋白質への結合率（平均値）は0.05～200μg/mLの濃度範囲で98.0%であった（in vitro）⁶⁾。
   マリバビルのヒト血漿蛋白結合率はex vivoにおいて、98.4%～98.9%であった⁶⁾。

1. 16.4.1 薬物代謝

   マリバビルは主にCYP3A4を介した肝代謝により消失し、副次的にCYP1A2が寄与する。主要代謝物はイソプロピル部分のN-脱アルキル化により生成され、薬理学的には活性がないと考えられる。ヒトにおけるマリバビルのグルクロン酸抱合には、複数のUGT（UGT1A1、UGT1A3、UGT2B7、及びUGT1A9）が関与すると考えられる。また、マリバビルの消失全体に対するグルクロン酸抱合の寄与は小さいと考えられる（in vitro）⁶⁾。

健康成人（12例）にマリバビル400mgを単回経口投与したとき、クリアランスは4.39L/hであった³⁾。
健康成人（6例）に¹⁴C標識したマリバビルを単回経口投与したとき、試験期間中に回収された総放射能約75%のうち、尿中は61%、糞便中は14%であった。尿中放射能のうち未変化体の占める割合は1.8%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   マリバビル400mgを単回投与したとき、腎機能正常者（12例）、軽度／中等度腎機能障害者（軽度：クレアチニンクリアランス50mL/min以上80mL/min以下／中等度：クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min未満）（10例）及び高度腎機能障害者（高度：クレアチニンクリアランス30mL/min未満）（8例）において、薬物動態パラメータの比較では、軽度／中等度腎機能障害者の腎機能正常群に対するAUC及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.084、及び0.959であった。また、高度腎機能障害者の腎機能正常群に対するAUC及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.961及び0.930であった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   マリバビル200mgを単回投与したとき、中等度肝機能障害者〔Child-Pugh分類B（スコア7～9）〕（10例）の正常肝機能者（10例）に対する総血漿中濃度に基づくマリバビルのAUC及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.261及び1.346であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 In vitro試験
   1. (1) トランスポーター

      マリバビルはP-gp及びBCRPの基質であり、P-gp（IC₅₀=33.8μM）、BCRP（IC₅₀=7.05μM）及びMATE1（IC₅₀=20.4μM）に対して阻害作用を示した⁹⁾。

   2. (2) CYP及びUGT阻害作用

      マリバビルは、CYP1A2（IC₅₀=40μM）、CYP2C9（IC₅₀=18μM）、CYP2C19（IC₅₀=35μM）及びUGT1A1（IC₅₀=32.3μM）の阻害作用を示し、CYP3A4に対して時間依存的阻害作用を示した。代謝物VP44469はCYP3A4に対して阻害作用を示した（IC₅₀=30μM）⁹⁾。

   3. (3) CYP誘導作用

      マリバビルはCYP1A2及びCYP3A4に対して誘導作用を示した⁹⁾。

2. 16.7.2 臨床薬物相互作用試験

   臨床薬物相互作用試験により、併用薬投与時のマリバビルの薬物動態に及ぼす影響及びマリバビル投与による併用薬の薬物動態に及ぼす影響を示した（外国人データ）。,,

   併用薬投与時のマリバビルの薬物動態に及ぼす影響

   併用薬	併用薬 投与方法	マリバビル 投与方法注1）	例数	マリバビルの薬物動態パラメータの最小二乗幾何平均値の比 （併用時／非併用時） （90%信頼区間）
   				AUC	Cmax
   抗真菌薬（CYP3A4/5／P-gp阻害剤）10)
   ケトコナゾール	400mg SD	400mg SD	19	1.533 （1.444, 1.628）	1.097 （1.013, 1.188）
   抗酸菌症薬（CYP誘導剤）11)
   リファンピシン	600mg QD	400mg BID	14	0.398 （0.361, 0.440）	0.612 （0.523, 0.717）
   制酸剤12)
   水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム	20mL SD	100mg SD	15	0.891 （0.828, 0.958）	0.837 （0.747, 0.939）
   SD：単回投与、QD：1日1回投与、BID：1日2回投与 AUC：ケトコナゾール、水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウムはAUC∞、リファンピシンはAUClast 注1）マリバビルの用法及び用量は、1回400mgを1日2回経口投与である。

   マリバビル（400mg BID）が併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   併用薬	併用薬 投与方法	例数	併用薬の薬物動態パラメータの 最小二乗幾何平均値の比 （マリバビル併用時／非併用時） （90%信頼区間）
   			AUC	Cmax
   抗真菌薬（CYP2C19基質）13)
   ボリコナゾール	200mg BID	19	ボリコナゾール 0.93 （0.83, 1.05） ボリコナゾール- N-オキシド 1.04 （0.99, 1.10）	ボリコナゾール 1.00 （0.87, 1.15） ボリコナゾール-N-オキシド 1.01 （0.93, 1.08）
   感冒薬（CYP2D6基質）14)
   デキストロメトルファン注2,3）	30mg SD	18	デキストロルファン 0.97 （0.95, 1.00） デキストロメトルファン 0.88 （0.70, 1.12）	デキストロルファン 0.94 （0.88, 1.01） デキストロメトルファン 0.94 （0.78, 1.14）
   ジギタリス配糖体製剤（P-gp基質）14)
   ジゴキシン注3）	0.5mg SD	18	1.21 （1.10, 1.32）	1.25 （1.13, 1.38）
   免疫抑制薬（CYP3A4／P-gp基質）15)
   タクロリムス	安定用量	20	1.51 （1.39, 1.65）	1.38 （1.20, 1.57）
   SD：単回投与、BID：1日2回投与 AUC：ボリコナゾール、ボリコナゾール-N-オキシド、デキストロルファン及びデキストロメトルファンはAUClast、ジゴキシンはAUC∞、タクロリムスはAUCτ。 注2）CYP2D6活性に対する評価は、代謝物デキストロルファンの薬物動態パラメータに基づいて行った。 注3）ジゴキシン及びデキストロメトルファンは同時投与した。

   マリバビル（400mg BID）がCYP基質の薬物代謝に及ぼす影響

   併用薬	併用薬 投与方法	例数	薬物動態パラメータの最小二乗幾何平均値の比（マリバビル併用時／非併用時） （90%信頼区間）
   CYP2C9基質16)
   ワルファリン注4）	10mg SD	16	S-ワルファリン AUC∞比1.01 （0.95, 1.07） Cmax比1.04 （0.96, 1.12）
   CYP3A4基質16)
   ミダゾラム注4）	0.075mg/kg SD	16	ミダゾラム AUC∞比0.89 （0.79, 1.00） Cmax比0.82 （0.70, 0.96） 1-ヒドロキシミダゾラム AUC∞比1.06 （0.91, 1.21） Cmax比0.98 （0.71, 1.26）
   CYP1A2基質16)
   カフェイン注4）	2mg/kg SD	15	尿中カフェイン代謝物注5） （投与後12時間までの尿中濃度の比） 0.86 （0.80, 0.92）
   SD：単回投与 注4）ミダゾラムはマリバビル投与後1時間までに投与した。カフェイン及びワルファリンはオメプラゾール40mg及びデキストロメトルファン30mgとともにミダゾラム投与後3時間までに同時投与した。 注5）カフェイン代謝物の尿中濃度比の算出式：（1-メチルキサンチン＋1-メチル尿酸＋5-アセチルアミノ-6-ホルミルアミノ-3-メチルウラシル）/1,7-ジメチル尿酸

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   日本人の造血幹細胞移植又は固形臓器移植におけるサイトメガロウイルス（CMV）感染又は感染症の患者（本剤が投与された被験者41例、このうち直近に投与された抗CMV薬に難治性^注1）を示すCMV感染又は感染症3例）を対象^注2）に有効性及び安全性を評価する多施設共同、非盲検、単群試験を実施した。定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）又は同等の定量的CMV DNA検査結果によりCMV感染が確認された被験者にマリバビル400mg1日2回を8週間経口投与した。
   難治性のCMV感染又は感染症の被験者において、主要評価項目である投与開始後8週時点（8週間の投与完了の有無を問わない）のCMV血症消失の割合は33.3%（1/3例）であった。
   本剤が投与された被験者41例において、副作用発現頻度は36.6%（15/41例）であった。主な副作用は、悪心14.6%（6例）、味覚不全4.9%（2例）及び頭痛4.9%（2例）であった¹⁷⁾。
   注1）静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、又は静注ホスカルネットによる 14日間以上の治療後に、血漿中 CMV DNA量の 1 log10を超える減少が未達成であると確認された状態。
   注2）本剤の承認された効能又は効果は「臓器移植（造血幹細胞移植も含む）における既存の抗サイトメガロウイルス療法に難治性のサイトメガロウイルス感染症」である。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   造血幹細胞移植又は固形臓器移植における既存の抗CMV薬に難治性^注3）のCMV感染又は感染症の患者（無作為化された被験者352例）を対象に有効性及び安全性を評価する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照試験を実施した。qPCR又は同等の定量的CMV DNA検査結果によりCMV感染が確認された被験者にマリバビル400mg 1日2回経口投与又は治験担当医師が選択するIAT（静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、静注ホスカルネット及び静注cidofovir（国内未承認）のうち1又は2種類）を8週間投与した。
   主要評価項目である投与開始後8週時点（8週間の投与完了の有無を問わない）のCMV血症消失の割合は表のとおりであり、マリバビル群とIAT群との対比較において統計学的に有意な差が検証された。

   投与開始後8週時点のCMV血症消失（無作為化集団）

   	マリバビル	IAT
   	235例	117例
   CMV血症の消失例数（割合）	131例 （55.7%）	28例 （23.9%）
   投与群間の割合の差（95%信頼区間）a）	32.8 （22.80, 42.74）
   未調整の投与群間の割合の差 （95%信頼区間）	31.8 （21.81, 41.82）
   P値：調整済みa）	p<0.001
   a）Cochran-Mantel-Haenszel法を用いて、移植の種類及びベースラインの血漿中CMV DNA量を調整した後の調整済みリスク差（マリバビル群-IAT群）、95%信頼区間及びp値を算出した。

   副作用発現頻度は60.3%（141/234例）であった。主な副作用は、味覚不全35.9%（84例）、味覚障害8.5%（20例）、悪心8.5%（20例）、嘔吐7.7%（18例）及び免疫抑制剤濃度増加6.0%（14例）であった¹⁸⁾。
   注3）静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、静注ホスカルネット、又は静注cidofovir（国内未承認）による 14日間以上の治療後に、全血又は血漿中 CMV DNA量の 1 log10を超える減少が未達成であると確認された状態。

マリバビルはCMVの増殖に必須であるウイルス由来のUL97遺伝子によりコードされるプロテインキナーゼを阻害することでウイルス増殖を阻害する¹⁹⁾。

• マリバビルは細胞傷害性を示さない濃度ではCMVの増殖を選択的に阻害し、EC₅₀は0.03～2.2μMの範囲であった（in vitro）¹⁹⁾。
  マリバビルの抗ウイルス活性は、10種類のCMVの臨床分離株に対しても評価されており、DNAハイブリダイゼーション法を用いて測定したEC₅₀（中央値）は0.1μM（範囲：0.03～0.13μM）であった。4つのヒトCMV糖蛋白質B遺伝子型（gB1、gB2、gB3及びgB4）の臨床分離株の間で、EC₅₀に大きな差は認められなかった（in vitro）¹⁹⁾。
  1. 18.2.1 併用時の抗ウイルス活性

     マリバビルと他の抗ウイルス薬との併用を検討した結果、マリバビルはガンシクロビルとの併用時に拮抗作用が認められた。ホスカルネット、レテルモビル及びcidofovirとの併用では拮抗作用は認められなかった（in vitro）¹⁹⁾。,

  2. 18.2.2 耐性ウイルス

     既存の抗サイトメガロウイルス薬の標的であるUL54変異はガンシクロビル／バルガンシクロビル、ホスカルネット及びcidofovirに対する耐性を付与する可能性があるが、マリバビルはUL54遺伝子にコードされるウイルスポリメラーゼ活性に影響を及ぼさなかった。
     UL97変異（L337M、F342Y、V353A、L397R、T409M、H411L/N/Y及びC480F）により、EC₅₀値が約3～200倍超に上昇し、マリバビルに対する耐性を付与した。
     UL27変異（R233S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC、301-311del）により、軽度のマリバビルに対する耐性を付与した（EC₅₀値の5倍未満）（in vitro）¹⁹⁾。
     海外第Ⅲ相試験においては、マリバビルに対する耐性を付与するUL97遺伝子変異が234例中60例（25.6%）に認められた。そのうち18例では試験期間を通してCMV血症消失が認められず、試験期間中にCMV血症消失が認められた42例中39例ではCMV血症が再発した²⁰⁾。

  3. 18.2.3 交差耐性

     マリバビル及びガンシクロビルのEC₅₀は、F342Yによりそれぞれ4.5及び6.0倍増加し、C480Fによりそれぞれ224倍及び2.3倍増加した（in vitro）²⁰⁾。