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1. 9.1.1 本剤の成分、マウス又はハムスタータンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 他の血液凝固第Ⅷ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
生殖発生毒性試験は実施していない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   じん麻疹、悪心、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 調製前に、室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 装着されている溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること。（激しく振とうしないこと）
3. 14.1.3 他の製剤と混合しないこと。
4. 14.1.4 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

1. 14.2.1 溶解した液は、無色澄明である。沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。
2. 14.2.2 溶解後は冷蔵せず、室温（30℃以下）にて3時間以内に使用すること。3時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。

1. 14.3.1 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（30℃以下）で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で3ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
2. 14.3.2 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管には十分注意すること。
3. 14.3.3 使用済の医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。

本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。

1. 16.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人及び小児）

   12歳以上の重症型血友病A患者を対象に、本剤及びルリオクトコグ アルファ45±5 IU/kgを静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。本剤の平均消失半減期はルリオクトコグ アルファと比較して1.4倍であった。

   パラメータ （平均値±SD）	本剤 （26例）	ルリオクトコグ アルファ （26例）
   血中半減期 ［h］	14.3±3.8	10.4±2.2
   クリアランス ［mL/（kg・h）］	2.8±2.0	4.6±2.2
   補正回収率注1） ［（IU/dL）/（IU/kg）］	2.5±0.7	2.4±0.5
   AUC0→Inf ［IU・h/dL］	2073.3±778.4	1168.0±425.4
   Vss ［dL/kg］	0.5±0.1	0.5±0.2
   凝固一段法

   そのうち、日本人患者における薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

   パラメータ （平均 （min；max））	本剤 （2例）	ルリオクトコグ アルファ （2例）
   血中半減期 ［h］	20.6 （17.2；24.0）	12.2 （8.9；15.6）
   クリアランス ［mL/（kg・h）］	1.6 （1.4；1.7）	3.0 （2.5；3.4）
   補正回収率注1） ［（IU/dL）/（IU/kg）］	2.6 （2.4；2.7）	2.6 （2.6；2.6）
   AUC0→Inf ［IU・h/dL］	2885 （2769；3001）	1602.8 （1278；1928）
   Vss ［dL/kg］	0.4 （0.4；0.5）	0.5 （0.4；0.5）
   凝固一段法

2. 16.1.2 *海外第Ⅲ相試験（小児）

   12歳未満の重症型血友病A患者を対象に、本剤60±5 IU/kgを静脈内単回投与したときの母集団薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾（外国人データ）。

   パラメータ （平均値±SD）	6歳未満 （14例）	6歳～12歳未満 （17例）
   血中半減期 ［h］	11.8±2.4	12.4±1.7
   クリアランス ［mL/（kg・h）］	3.5±1.3	3.1±0.8
   補正回収率注1） ［（IU/dL）/（IU/kg）］	1.9±0.5	1.9±0.5
   AUC0→Inf ［IU・h/dL］	1950±758	2010±493
   Vss ［dL/kg］	0.6±0.1	0.5±0.1
   凝固一段法、補正回収率以外は非線形混合効果モデルによる 注1）補正回収率 = ［Cmax （IU/dL） − 投与前の血漿中第Ⅷ因子活性 （IU/dL）］ / 投与量 （IU/kg）

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人及び小児）

   治療歴のある12歳以上の重症型血友病A患者を対象に、定期投与（45±5 IU/kg、週2回（3～4日に1回））及び出血時投与（10～60 IU/kg）における治療効果を多施設非盲検並行群間比較試験により検討した。

   1. (1) 定期的な投与

      定期投与及び出血時投与の各群の年間出血回数（中央値）は下表のとおりであり、定期投与を受けた患者のうち40例（39.6%）で出血エピソードを認めなかった¹⁾。

      年間出血回数（中央値）

      出血部位/原因	定期投与 （101例※）	出血時投与 （17例）
      全ての出血	1.9	41.5
      関節内出血	0.0	38.1
      非関節内出血	0.0	3.7
      自然出血	0.0	21.6
      外傷出血	0.0	9.3
      ※日本人11例を含む。

   2. (2) 出血時の止血効果

      治療歴のある12歳以上の重症型血友病A患者118例で、止血治療した518件の出血エピソードのうち、219件（42.3%）が「著効」、279件（53.9%）が「有効」、15件（2.9%）が「やや有効」、3件（0.6%）が「無効」、2件（0.4%）が「不明」であった。輸注1回あたりの投与量の中央値は29.0 IU/kgであった¹⁾。

      止血効果

      		全ての出血	関節内出血	非関節内出血
      治療した出血件数		518	394	124
      輸注回数	1回	85.5%	85.8%	84.7%
      	2回	10.4%	10.7%	9.7%
      	合計	95.9%	96.4%	94.4%
      有効性評価	著効/有効	96.1%	97.0%	93.5%

   3. (3) 副作用

      137例中7例（5.1%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛3例（2.2%）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（小児）

   治療歴のある12歳未満の重症型血友病A患者を対象に、定期投与（50±10 IU/kg、週2回）による治療効果を多施設非対照非盲検試験により検討した（外国人データ）。

   1. (1) 定期的な投与

      定期投与を受けた66例について、全ての出血の年間出血回数（中央値）は2.0であり、25例（37.9%）で出血エピソードを認めなかった³⁾。

   2. (2) 出血時の止血効果

      治療歴のある12歳未満の重症型血友病A患者66例で、止血治療した70件の出血エピソードのうち、「著効」又は「有効」は90.0%（63件）、1回又は2回の輸注で止血が達成された割合は91.4%（64件）であった。輸注1回あたりの投与量の中央値は46.1 IU/kgであった³⁾。

   3. (3) 副作用

      66例中1例（1.5%）にじん麻疹が報告された。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（成人及び小児）

   治療歴のある2～75歳の重症型血友病Aを有する手術患者15例を対象に、FⅧの目標レベル（大手術では正常値の80～100%、小手術では正常値の30～60%）を達成するよう被験者ごとに設定した用量で、周術期管理に対する有効性を多施設非盲検試験により検討した（外国人データ）。

   1. (1) 周術期の止血効果

      治療歴のある重症型血友病Aを有する手術患者15例（大手術11例、小手術4例）での周術期の止血効果は全て「著効」であった。

   2. (2) 副作用

      本剤が投与された22例中、頭痛及び肝酵素（ALT）上昇が各1例（4.5%）で報告された⁴⁾。

4. 17.1.4 *国際共同第Ⅲ相試験（成人及び小児）

   治療歴のある小児及び75歳以下の重症型血友病A患者を対象に、固定用量定期投与（45±5 IU/kg（12歳以上）、50±10 IU/kg（12歳未満）、週2回）及びPKテーラード定期投与（FⅧトラフ値3%を目標として投与レジメンを個別調整）による治療効果を多施設非盲検試験により検討した。固定用量定期投与では連続6ヵ月間年間出血がゼロであった場合には週2回投与から5日間隔投与、さらに7日間隔投与と段階的に延長することを可とした。

   1. (1) 定期的な投与

      固定用量定期投与215例（日本人9例を含む）での週2回投与、5日間隔投与、及び7日間隔投与における年間出血回数（中央値［最大値、最小値］）はそれぞれ0.408［17.290, 0.000］、0.508［15.010, 0.000］、0.745［17.393, 0.000］であった。
      PKテーラード定期投与25例における年間出血回数（中央値［最大値、最小値］）は0.000［5.707, 0.000］であった⁵⁾。

   2. (2) 副作用

      216例中11例（5.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染及び好酸球数増加が各2例（0.9%）であった⁵⁾。

5. 17.1.5 *海外第Ⅲ相試験（成人及び小児）

   治療歴のある12歳以上65歳以下の重症型血友病A患者を対象に、60±5 IU/kgを単回投与後にPK評価後、FⅧトラフ値1%～3%（標準治療群、57例）又は8%～12%（強化治療群、58例^※）を目標として投与レジメンを個別調整したときの治療効果を多施設非盲検試験により検討した（外国人データ）。
   ※承認用法・用量の範囲外

   1. (1) 定期的な投与

      FⅧトラフ値1%～3%、8%～12%を目標として投与レジメンを個別調整したときの12ヵ月の投与期間のうち後半6ヵ月間の出血ゼロの割合（点推定値）はそれぞれ0.421、0.621（p=0.0545）であった⁶⁾。

   2. (2) 副作用

      標準治療群57例中3例（5.3%）に副作用が認められた。主な副作用は、単球数減少2例（3.5%）であった。強化治療群58例中6例（10.3%）に副作用が認められた。主な副作用は、注入に伴う反応2例（3.4%）であった⁶⁾。

本剤は活性化血液凝固第Ⅸ因子、リン脂質、カルシウムとともに血液凝固第Ⅹ因子を活性化することにより内因性凝固に寄与する。

血友病Aマウス（FⅧノックアウト）を用いた尾端出血モデル及び頸動脈閉塞モデルにおいて、ルリオクトコグ アルファと比較し止血効果の延長が認められた²⁾。