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1. 9.1.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。

2. 9.1.2 IgA欠損症の患者

   抗IgA抗体を保有する患者では過敏反応を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 血栓塞栓症の危険性の高い患者

   適宜減量し、できるだけゆっくりと投与することが望ましい。血液粘度の上昇等により血栓塞栓症を起こすおそれがある。,

4. 9.1.4 溶血性・失血性貧血の患者

   ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある。

5. 9.1.5 免疫不全患者・免疫抑制状態の患者

   ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、持続性の貧血を起こすことがある。

1. 9.2.1 腎機能障害又はその既往歴のある患者

   適宜減量し、できるだけゆっくりと投与することが望ましい。腎機能を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤の投与によりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない。感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性を否定できない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈無又は低ガンマグロブリン血症〉

  低出生体重児、新生児、乳児及び2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及び多巣性運動ニューロパチーの運動機能低下の進行抑制〉

  *18歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。また、一般に脳・心臓血管障害又はその既往歴のある患者がみられ、血栓塞栓症を起こすおそれがある。,

1. 11.1.1 アナフィラキシー反応（頻度不明）

   悪寒、全身紅潮、胸部不快感、頻脈、脈拍微弱、血圧低下、喘鳴、呼吸困難、チアノーゼ等異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 無菌性髄膜炎症候群（頻度不明）

   無菌性髄膜炎症候群（項部硬直、頭痛、発熱、羞明、悪心又は嘔吐等）があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）

   腎機能検査値（BUN、血清クレアチニン等）の悪化、尿量減少が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 *血栓塞栓症（0.3%）

   血液粘度の上昇等により、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。中枢神経症状（めまい、意識障害、四肢麻痺等）、胸痛、突然の呼吸困難、息切れ、下肢の疼痛・浮腫等の症状が認められた場合には適切な処置を行うこと。,

5. 11.1.5 *肝機能障害、黄疸（1.0%）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDH、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

6. 11.1.6 血小板減少（頻度不明）
7. 11.1.7 肺水腫（頻度不明）

   呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 溶血性貧血（頻度不明）

1. 14.1.1 使用前に室温に戻し、室温に戻した後は、再び冷蔵庫に戻さず、3ヵ月以内に使用すること。
2. 14.1.2 不溶物又は変色が認められるものは使用しないこと。本剤を振盪しないこと。
3. 14.1.3 ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）注射液と人免疫グロブリン注射液を混合しないこと。また、他の製剤との混注を避けること。本剤を希釈しないこと。
4. 14.1.4 本剤は開封後できるだけ速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので再使用しないこと。

1. 14.2.1 ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）注射液については、輸液ポンプ等又は手動にて投与すること。
2. 14.2.2 人免疫グロブリン注射液については、投与速度の調節可能な輸液ポンプ等を用いて投与すること。
3. 14.2.3 本剤は腹部中央から上腹部及び大腿部等に皮下投与すること。2ヵ所又は3ヵ所から投与する場合、各注入部位は腹部中央から上腹部の反対側で10cm以上の間隔をあけるか、反対側の大腿部とすること。骨の隆起、瘢痕、炎症又は感染のある部位は避けること。
4. 14.2.4 投与部位は3ヵ所までとし、1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量は下表に従うこと。,,

   1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量

   投与部位数	1日あたりの人免疫グロブリン注射液の 投与部位あたりの最大投与容量（mL）
   	体重40kg未満の患者	体重40kg以上の患者
   1ヵ所	300	600
   2ヵ所	300	600
   3ヵ所	200	400

5. 14.2.5 投与速度
   1. (1) ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）注射液の投与速度は、投与部位あたり1～2mL/分、又は忍容性に応じて調整すること。人免疫グロブリン注射液は、ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）注射液の注入終了後約10分以内に同じ翼状針から投与すること。
   2. (2) 人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度は、最初の4回又は5回の投与では下表に従うこと。以降の投与は患者の状態に応じて適宜調整すること。

      人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度
      （最初の2回の投与）

      投与開始後の経過時間	人免疫グロブリン注射液の 投与部位あたりの投与速度（mL/時間）
      	体重40kg未満の患者	体重40kg以上の患者
      最初の5～15分	5	10
      次の5～15分	10	30
      次の5～15分	20	60
      次の5～15分	40	120
      残りの投与	80	240

      人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度
      （その後の2回又は3回の投与）

      投与開始後の経過時間	人免疫グロブリン注射液の 投与部位あたりの投与速度（mL/時間）
      	体重40kg未満の患者	体重40kg以上の患者
      最初の5～15分	10	10
      次の5～15分	20	30
      次の5～15分	40	120
      次の5～15分	80	240
      残りの投与	160	300

*国内外臨床試験（9試験）において、11.9%（37／310例）に、ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する結合抗体が認められた。結合抗体は、成人男性の精巣、精巣上体及び精子に発現することが知られている内因性ヒアルロニダーゼと交差反応を呈する可能性がある。結合抗体のヒトにおける臨床的意義は不明である。また、国内外臨床試験（9試験）において、ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する中和抗体陽性が0.6%（2/310例）で検出されたが、中和抗体陽性に関連する有効性及び安全性の問題は認められなかった。

• 〈無又は低ガンマグロブリン血症〉

  2歳以上の日本人原発性免疫不全症候群患者16例を対象に、本剤を3週間隔（平均投与量：IgGとして92.2mg/kg/週、範囲：52.0～129.6mg/kg/週）又は4週間隔（平均投与量：IgGとして120.6mg/kg/週、範囲：55.8～179.8mg/kg/週）で皮下投与した際の定常状態（本剤投与開始19週目以降）における血清中IgGトラフ濃度推移は以下のとおりであった。
  なお、本剤を3週間隔又は4週間隔で皮下投与した際の平均血清中IgGトラフ値は、それぞれ13.25g/L（2例：本剤投与開始28週目）又は9.343g/L（12例：本剤投与開始31週目）であった。

  

  12歳以上の日本人原発性免疫不全症候群患者4例を対象に、本剤を4週間隔で皮下投与（平均投与量：IgGとして452mg/kg、範囲：313～768mg/kg）した際の定常状態（本剤投与開始23週目又は27週目）における血清中IgGの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

  本剤を4週間隔で皮下投与した際の血清中IgGの薬物動態パラメータ（n=4）

  AUC0-τ/week （g・day/L）	Cmax （g/L）	Cmin （g/L）	Tmax （day）	CL/F （mL/day/kg）
  81.98（17.6）	12.72（23.4）	9.347（17.9）	6.94 [2.94, 8.85]	1.302（40.0）
  幾何平均値（CV%）、Tmaxは中央値[最小値, 最大値]、AUC0-τ/week及びCL/Fの例数は3例

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及び多巣性運動ニューロパチーの運動機能低下の進行抑制〉

  *日本人慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者19例及び多巣性運動ニューロパチー患者7例を対象に本剤を3週又は4週間間隔で皮下投与した際の投与6ヵ月目の血清中IgGトラフ濃度は、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者（平均投与量：IgGとして1.24g/kg/月、範囲：0.71～1.64g/kg/月）においては17.39g/L、多巣性運動ニューロパチー患者（平均投与量：IgGとして1.20g/kg/月、範囲：0.85～1.46g/kg/月）においては15.64g/Lであり、本剤投与期間中を通して血清中IgGトラフ濃度は維持された^2),3)。

• 〈無又は低ガンマグロブリン血症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     2歳以上の原発性免疫不全症候群患者計16例を対象とし、本剤の投与量（初回投与は1週相当量）及び投与間隔（初回は1週間）を漸増したのちに3週又は4週間隔で24週間皮下投与した。本剤投与中の1週あたりの平均投与量は115mg/kg体重であった^注）。
     最後の3回の来院におけるIgGトラフ値の幾何平均値は9.494g/Lであり、静注又は皮下注用人免疫グロブリン製剤による治療（IgGトラフ値の幾何平均値9.624g/L）と比較し同程度に維持された。本剤で治療中に発生した急性の重篤な細菌感染はなかった。全ての感染症は2.74件/人・年であった。
     本剤投与中の副作用は16例中11例（68.8%）に104件認められ、主な副作用は発熱5例（31.3%）、並びに注入部位紅斑、注射部位紅斑、注入部位腫脹、注入部位疼痛及び頭痛2例（各12.5%）であった¹⁾。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（北米）

     2歳以上の原発性免疫不全症候群患者計83例を対象とし、本剤の投与量（初回投与は1週相当量）及び投与間隔（初回は1週間）を漸増したのちに3週又は4週間隔で14ヵ月間皮下投与した^注）。漸増期間後の1週あたりの平均投与量は155mg/kg体重であった。漸増期間後に発生した急性の重篤な細菌感染は0.025件/人・年、全ての感染症は2.97件/人・年であった。
     本剤投与中（漸増期間を除く）の副作用は81例中58例（71.6%）に384件認められ、主な副作用は注入部位疼痛（32.1%）であった^4),5)。

• 〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及び多巣性運動ニューロパチーの運動機能低下の進行抑制〉
  1. 17.1.3 *国内第Ⅲ相試験

     IVIGの治療により状態が安定していた18歳以上の慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者及び多巣性運動ニューロパチー患者それぞれ19例及び7例を対象に、本剤を漸増したのちに、IgGの投与量として1ヵ月あたり0.4～2.4g/kgの用量で本剤を3又は4週間間隔で12ヵ月間皮下投与した^注）。
     その結果、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者に対する主要評価項目である投与6ヵ月目までにおける再発率（調整INCATスコアでベースラインスコアから1ポイント以上増加した被験者の割合）[95%信頼区間]は0%[0.00, 17.65]であり、その95%信頼区間の上限は事前に規定した閾値である57%より低かった。
     また、多巣性運動ニューロパチー患者に対する主要評価項目である投与6ヵ月目における、より障害が認められる手の最大握力値の皮下投与前のベースラインからの変化量の中央値は、0.0kPa（範囲：−16～18kPa）、算術平均値（標準偏差）は−1.1（12.73）kPaであった。
     副作用は26例中18例（69.2%）に認められ、主な副作用は注入部位紅斑9例（34.6%）、頭痛5例（19.2%）、投与部位疼痛4例（15.4%）並びに注射部位そう痒感、注射部位腫脹、発熱及びそう痒症各3例（11.5%）であった⁶⁾。

  2. 17.1.4 *海外第Ⅲ相試験

     IVIGの治療により状態が安定していた18歳以上の慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者計132例を対象に、本剤（漸増したのちに、IgGの投与量として1ヵ月あたり0.4～2.4g/kgの用量）又はプラセボを2、3又は4週間間隔で6ヵ月間皮下投与した^注）。その結果、主要評価項目である投与6ヵ月目までの再発率（調整INCATスコアで2回連続の評価でベースラインから1ポイント以上増加した被験者の割合）は、以下のとおりであった⁷⁾。

     本試験期間中における再発率（有効性主要解析集団^a））

     投与群	再発率b）	治療群間の差 ［95%信頼区間］c）	p値d）
     プラセボ群	32.3%（21/65例）	−23.5 ［−36.60, −9.20］	0.0032
     本剤群	8.8%（5/57例）
     a）mITT集団のうち、原資料の管理に問題のあった治験実施施設1施設に組み入れられた被験者10例を除いた集団。 b）再発判定が欠測であった被験者は再発なしとされた。 c）信頼区間はNewcombe法に基づき算出。 d）連続性補正をしたカイ二乗検定に基づくp値。有意水準は両側5%。

     副作用は本剤群で62例中38例（61.3%）に認められ、主な副作用は悪心、注射部位紅斑及び注入部位紅斑（各9.7%、6/62例）であった⁸⁾。
     注）本剤を投与する際には、ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）を人免疫グロブリンG 1gあたり80単位皮下投与した後、人免疫グロブリンGを皮下投与することとされた。

1. 18.1.1 人免疫グロブリンG

   人免疫グロブリンGの作用機序は完全には解明されていない。

2. 18.1.2 ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）

   結合組織におけるヒアルロン酸の脱重合を介し、皮下組織の浸透性が増加することで、人免疫グロブリンGの拡散吸収が促進する⁹⁾。

1. 18.2.1 抗体価

   広範囲の細菌及びウイルスに対して抗体価を有する（in vitro）¹⁰⁾。

2. 18.2.2 オプソニン作用

   大腸菌及びB群連鎖球菌に対してオプソニン作用が認められた（in vitro）¹¹⁾。

3. 18.2.3 感染防御作用

   マウスにおける肺炎球菌及び肺炎桿菌感染に対して防御作用が認められた¹²⁾。