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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長をきたすおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者

   呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者

   呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

9. 9.1.9 薬物依存の既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

10. 9.1.10 衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

11. 9.1.11 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

12. 9.1.12 器質的幽門狭窄、麻痺性イレウス又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

13. 9.1.13 痙攣の既往歴のある患者

    痙攣を誘発するおそれがある。

14. 9.1.14 胆嚢障害及び胆石のある患者

    胆道痙攣を起こすことがある。

15. 9.1.15 重篤な炎症性腸疾患のある患者

    連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。

排泄が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。昏睡に陥ることがある。

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   代謝が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（マウス、ラット）で催奇形作用（マウスでは脳脱、軸骨格癒合）が報告されている^1),2)。
2. 9.5.2 分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
3. 9.5.3 分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

本剤投与中は授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行することがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
なお、新生児、乳児には、低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。呼吸抑制の感受性が高い。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫等の退薬症候があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、1日用量を徐々に減量するなど、患者の状態を観察しながら行うこと。

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。

3. 11.1.3 錯乱（頻度不明）、せん妄（頻度不明）
4. 11.1.4 無気肺（頻度不明）、気管支痙攣（頻度不明）、喉頭浮腫（頻度不明）
5. 11.1.5 イレウス（1%）、腸管麻痺（0.5%）、中毒性巨大結腸（頻度不明）

   *炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれるとの報告がある。

1. 14.1.1 本剤は持続性製剤であることから、早期に除痛を必要とする場合は、速溶性製剤を用いることが望ましい。

1. 14.2.1 本剤は徐放性製剤であるため、カプセルの内容物を砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するように指示すること。
2. 14.2.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.2.3 本剤の投与にあたっては、具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
4. 14.2.4 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指導すること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子12例を対象に、本剤30mg、60mg又は120mgを絶食下に単回経口投与した時の血中濃度の推移は以下のとおりであった³⁾（外国人データ）。

   

   1）投与後0.5時間：n=11（1例、採血時間が許容範囲から外れたため、要約統計量から除外した。）

   本剤30mg、60mg又は120mg単回経口投与時（絶食下）の薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax（ng/mL）		AUC0-48（ng・h/mL）
   	速放部	徐放部
   30mg	3.50±1.42	3.99±1.32	61.1±35.5
   60mg	8.12±2.83	6.76±1.70	145±46.0
   120mg	20.6±10.2	14.6±5.00	275±99.1
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   モルヒネ硫酸塩徐放剤30mgの1日2回経口投与により疼痛がコントロールされている癌患者11例に対し、本剤に切り替え1日1回60mgを5日間経口投与した時の血中濃度の推移は以下のとおりであった⁴⁾。

   

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子12例に朝食前絶食下又は高脂肪食を摂食5分後に本剤60mgを単回経口投与した時の血中濃度の推移は以下のとおりであった⁵⁾（外国人データ）。

   

   本剤60mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   投与条件	Cmax（ng/mL）		AUC0-48（ng・h/mL）
   	速放部	徐放部
   絶食下	7.55±3.98	5.96±2.06	122±50.7
   食後	4.56±1.19	6.75±1.61	100±46.8
   平均値±標準偏差

モルヒネは主として肝臓及び消化管粘膜に存在するUDP-glucuronyl transferaseにより代謝され、モルヒネ-3-グルクロニド（活性なし）及びモルヒネ-6-グルクロニド（活性あり）に代謝された（in vitro）⁶⁾。

既存の経口モルヒネ製剤の投与により疼痛治療されている癌患者（30mg/日2例、120mg/日1例）に対し、本剤に切り替え1日1回30mg2例又は150mg1例を5日間経口投与した時の尿中排泄率は、モルヒネ-3-グルクロニドが64.5～82.1%、モルヒネ-6-グルクロニドが7.3～15.7%、モルヒネの未変化体が2.4～5.8%であった⁷⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検交差比較試験）

   モルヒネ硫酸塩徐放剤30mg又は60mgの1日2回投与により疼痛がコントロールされている癌患者61例を対象に、前治療でのモルヒネ投与量と同じ1日用量にて、本剤（1日1回投与）及びモルヒネ硫酸塩徐放剤（1日2回投与）を交互に4日間投与した二重盲検交差比較試験の結果、安静時疼痛のVAS（Visual Analogue Scale）を指標とした鎮痛効果において本剤のモルヒネ硫酸塩徐放剤に対する非劣性が確認された。また、疼痛の程度、鎮痛効果と副作用を総合した治療の満足度、有痛時間及び睡眠時間においても薬剤間の差はみられなかった⁸⁾。

   安静時疼痛のVAS^注1）（57例）^注2）

   前観察期	1.39±1.19cm
   本剤投与期	1.60±1.52cm
   モルヒネ硫酸塩徐放剤投与期	1.47±1.39cm
   平均値±標準偏差 注1）VASは0～10cmであり、0cmが痛みのない状態で、10cmが考えられる最も強い痛みを示す。 注2）前観察期、本剤投与期、モルヒネ硫酸塩徐放剤投与期の評価可能なデータが、全て揃っている症例を解析対象とした。

   副作用発現頻度は、本剤投与期で17.7%（11/62例）及びモルヒネ硫酸塩徐放剤投与期で26.2%（16/61例）であった。主な副作用は、本剤投与期で嘔気11.3%（7/62例）、眠気、嘔吐がそれぞれ3.2%（2/62例）、モルヒネ硫酸塩徐放剤投与期で眠気11.5%（7/61例）、嘔気、嘔吐がそれぞれ4.9%（3/61例）であった⁸⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   モルヒネによる疼痛治療が行われていない癌患者10例（新規例）及び既存の経口モルヒネ製剤の120mg/日以下の投与で疼痛治療されている癌患者78例（切替例）を対象に、新規例では30mg/日、切替例では30～120mg/日より本剤の経口投与を開始し、1～141日間投与した試験の結果、新規例では、安静時疼痛のVASは観察期に対して本剤投与2日目より有意に低下し、鎮痛効果は本剤最終投与時まで維持された。また、切替例では、観察期と本剤投与期の安静時疼痛のVASに有意差は認められず切替前の効果が維持された⁷⁾。

   安静時疼痛のVAS^注）

   新規例（10例）	観察期	4.51±2.05cm
   	本剤投与期	1.51±1.61cm
   切替例（78例）	観察期	2.23±1.97cm
   	本剤投与期	1.96±1.81cm
   平均値±標準偏差 注）VASは0～10cmであり、0cmが痛みのない状態で、10cmが考えられる最も強い痛みを示す。

   副作用発現頻度は、新規例で90.0%（9/10例）、切替例で65.4%（51/78例）であった。主な副作用は、新規例で眠気60.0%（6/10例）、嘔吐（増悪も含む）50.0%（5/10例）、嘔気50.0%（5/10例）、切替例で眠気32.1%（17/78例）、嘔吐（増悪も含む）32.1%（25/78例）、嘔気26.9%（21/78例）であった⁷⁾。

オピオイド受容体のうち、主としてμ受容体に作用して、中枢神経及び消化器系に対する作用を現すが、δ及びκ受容体に対する親和性も有する⁹⁾。

本剤に含まれる徐放性粒と同じ放出制御システムであるプロトタイプの徐放性粒による鎮痛効果を水溶液による鎮痛効果と比較した（ラット：Tail-flick法）。
その結果、プロトタイプの徐放性粒（モルヒネ塩酸塩水和物として160mg/kg）を1日1回投与した時の鎮痛効果は、モルヒネ塩酸塩水和物水溶液（モルヒネ塩酸塩水和物として40mg/kg/回）を6時間毎に1日4回分割投与した時とほぼ同程度であった。また、この時同時に測定した血漿中モルヒネ濃度と鎮痛効果はほぼ同様に推移した¹⁰⁾。