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1. 9.1.1 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者

   痛風発作を起こすおそれがある。糖尿病を悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 下痢、嘔吐のある患者

   電解質失調を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 手術前の患者

5. 9.1.5 減塩療法時の患者

   低ナトリウム血症を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   腎機能障害が増悪することがある。また、排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 肝性昏睡の患者

   投与しないこと。低カリウム血症によるアルカローシスの増悪により肝性昏睡が悪化するおそれがある。

2. 9.3.2 進行した肝硬変症のある患者

   肝性昏睡を起こすおそれがある。

3. 9.3.3 肝疾患・肝機能障害のある患者

   肝性昏睡を起こすおそれがある。

妊娠初期又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で、生後には消失する一過性の骨格異常、胎児の化骨遅延及び出生児の体重増加抑制が、また、ウサギで母体毒性が認められている^1),2)。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で本剤の乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。乳児では電解質バランスがくずれやすい。

次の点に注意し、少量（4mg）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
• 特に心疾患等で浮腫のある患者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
• 低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 肝機能障害（0.03%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、ALPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 血小板減少（頻度不明）
3. 11.1.3 低カリウム血症、高カリウム血症（いずれも頻度不明）

   血清カリウム値の異常変動に伴い、不整脈、全身倦怠感、脱力等が発現するおそれがある。,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

特殊毒性：変異原性及び抗原性は認められていない。がん原性試験において、ラット18mg～9mg/kg群^※（浮腫の臨床最高用量の約68倍）の雌にのみ腎臓腫瘍の発生率の上昇が認められた。その他の器官・組織では特異的な腫瘍発生は認められていなかった^3),4),5)。
（^※52週まで18mg/kgを、それ以降は9mg/kgを投与した。）

健康成人男子に本剤2、5、10mg^注）を空腹時に単回経口投与したとき、投与後約1時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は約2時間であった⁶⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子6例に本剤8㎎をクロスオーバー法で単回経口投与したとき、食後投与時には未変化体のTmaxの遅延が認められたが、その他の薬物動態パラメータは変化せず、食事の影響は少なかった⁷⁾。

血漿蛋白結合率は98～99%。

健康成人に本剤2、5、10mg^注）を単回経口投与したとき、24時間後の代謝物及び未変化体尿中排泄率は50～80%であった。このうち20～30%が未変化体（トラセミド）であった⁶⁾。

1. 16.6.1 腎疾患患者

   本剤8mgを食後に単回経口投与したとき、24時間後の未変化体尿中排泄率は約15%であり、健康成人と比較し有意に低下した⁸⁾。

2. 16.6.2 肝・心疾患患者

   本剤8mgを食後に単回経口投与したとき、健康成人と比較し、血漿中未変化体濃度の半減期が長くなりAUCが増加する傾向が認められた⁸⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   若年者（19～28歳）及び高齢者（65～83歳）の健康成人男子に本剤5㎎を1日1回、8日間反復経口投与し、初日及び8日目の血漿中濃度推移及び尿中排泄率を比較した。その結果、血漿中未変化体の薬物動態パラメータには高齢者と若年者で差がなかった。一方、未変化体の腎クリアランスは高齢者で低下傾向があった。未変化体の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと良好な相関関係が認められ、高齢者においては腎機能の低下により、尿中への排泄が減少したものと推定された。しかし、トラセミドの腎クリアランスは全身クリアランスの約1/4であるため血中薬物動態パラメータに差がなかったと考えられた⁹⁾（外国人のデータ）。

注）本剤の承認用量は1日1回4～8mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   浮腫患者を対象に本剤8mgを1日1回6日間経口投与した二重盲検比較試験の結果は次のとおりであった。
   副作用発現頻度は3.5%（4/115例）であった。副作用の内訳は、頭重感、耳鳴、血清尿酸値上昇及び血清カリウム値低下いずれも0.9%（1/115例）であった¹⁰⁾。

   疾患	全般改善率（中等度改善以上）
   心性浮腫	21/28（75.0%）
   腎性浮腫	35/46（76.1%）
   肝性浮腫	26/37（70.3%）
   その他	3/4（75.0%）
   計	85/115（73.9%）

麻酔イヌの腎クリアランス試験¹¹⁾、ストップフロー試験¹¹⁾、ラットマイクロパンクチャー試験¹²⁾及びウサギマイクロパーフュージョン試験¹³⁾の結果から、他のループ利尿剤と同様にヘンレ係蹄の上行脚における電解質の再吸収抑制による利尿作用を示す。また、ラット腎細胞質画分における、受容体結合の阻害による抗アルドステロン作用が認められた¹⁴⁾。

正常血圧ラット、高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット、病態モデル動物（一側腎摘出後デオキシコルチコステロン酢酸塩皮下投与－食塩負荷高血圧ラット及び肝硬変ラット）において、トラセミド0.3、1、3mg/kgの単回経口投与により用量依存的な利尿作用を示した。
また、正常ラットにおけるトラセミドの尿中Na/K比改善効果は、既存のループ利尿剤と抗アルドステロン剤を併用した場合とほぼ同等の作用を示した^15),16),17)。

ラットにトラセミド0.3～10mg/kgの単回経口投与したとき、カラゲニン足蹠浮腫、カラゲニン胸膜炎及びヒスタミン誘発毛細血管透過性の亢進を用量依存的に抑制した¹⁸⁾。
また、麻酔イヌのうっ血性急性心不全モデルにおいて、トラセミド0.3mg/kgの静脈内投与により、病態の進行を抑制した¹⁹⁾。