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1. 9.1.1 過度に血圧の低い患者

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   腎機能が悪化することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   肝硬変患者で血中濃度の増加が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形作用（ラットで外表異常及び骨変異、サルで外表及び骨格異常）、胎児致死作用（ラットで胚・胎児死亡率の増加）が報告されている^1),3)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの母乳中へ移行することが報告されている^2),3)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こることがある。

1. 11.1.1 過度の血圧低下による意識消失、呼吸減弱、顔面蒼白等のショック様症状（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人22例に本剤10mgを単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度は、投与後2～3時間で最高濃度に達し、その後の消失は2相性を示し、t_1/2βは約10時間であった^3),4)。

   

   tmax（h）	Cmax（ng/mL）	t1/2β（h）	AUC（ng・h/mL）
   2～3	7	10	37

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人6例に¹³C-ニトレンジピンを20mg経口投与した時のシステミックバイオアベイラビリティは約20%と推定された⁵⁾（外国人のデータ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   ヒトに本剤10mgを1日1回食後及び空腹条件下で経口投与した時の血漿中未変化体濃度について、tmax、Cmax及びAUCをt検定により比較した。吸収の指標となり得るいずれのパラメータにおいても、食後投与と空腹時投与との間に有意差は認められなかった。

蛋白結合率は約98%（5～100ng/mL濃度時）であった⁶⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 健康成人に本剤10mgを経口投与したとき、主な代謝経路は、ジヒドロピリジン環の酸化、エステル結合の開裂及びメチル基の酸化と、これらに引き続くグルクロン酸抱合であった³⁾。これらの代謝物の薬理作用はニトレンジピンに比し、極めて弱い。
2. 16.4.2 チトクロームP450の分子種はCYP3A4である⁷⁾。

健康成人に本剤10mgを経口投与したとき、投与量の52.4%が48時間までの尿中に排泄された³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎実質性疾患ないしは高血圧症患者で重篤な肝障害がない24例に1日1回本剤10mgを単回及び8日間経口投与した。1日目及び8日目の血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは、腎機能正常群と腎機能低下群の間に有意な差はみられなかった⁸⁾。

• 972例について実施された臨床試験の概要は次のとおりである^{9),10),11),12),13),14)}。
• 〈高血圧症、腎実質性高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     本態性高血圧症781例に対する有効率は81.6%（637例/781例）である。また、二重盲検比較試験によっても本剤の有用性が確認されている。
     腎障害を伴う高血圧症26例に対しては、84.6%（22例/26例）の有効率を示した。
     本例中、重症高血圧症19例に対しては、94.7%（18例/19例）の有効率を示した。
     また、腎実質性高血圧症47例に対しては、85.1%（40例/47例）の有効率を示した。

• 〈狭心症〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     狭心症118例に対する改善率は73.7%（87例/118例）である。病型別には労作性狭心症74.0%（57例/77例）、労作兼安静狭心症70.3%（26例/37例）及び安静狭心症100%（4例/4例）である。
     また、二重盲検比較試験によっても本剤の有用性が確認されている。

細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を選択的に弛緩させる^15),16)。

1. 18.2.1 降圧作用

   本態性高血圧症患者（成人男性3例）に、本剤を1日1回10～20mg投与し、観血的に24時間血圧を測定したところ、夜間の過度な降圧や早朝の急速な血圧上昇は認められず、血圧の日内リズムを変えることなく、安定した降圧効果を示した¹⁷⁾。

2. 18.2.2 抗狭心症作用

   労作性狭心症患者（成人男性10例、成人女性7例）に、本剤を1日1回10mg投与し、トレッドミル多段階運動負荷試験を行ったところ、運動耐容時間、0.1mV ST下降開始時間及び狭心痛発現時間を有意に延長した¹⁸⁾。また、労作性狭心症患者（成人男性12例、成人女性4例）に、本剤を1日1回10mg、2週間連続投与し、同様に運動耐容能改善効果が認められた¹⁹⁾。

1. 18.3.1 降圧作用

   各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、デオキシコルチコステロン誘発高血圧ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）において、持続的で有意な降圧作用を示し、5週間の連続投与によっても耐薬性を生じない^3),20)。

2. 18.3.2 高血圧に伴う心血管障害への作用

   高血圧自然発症ラット及び食塩感受性ラットに3週間以上連続投与することにより、心肥大を有意に抑制する²¹⁾。
   高血圧自然発症ラットに18ヵ月間連続投与することにより、大動脈や腸間膜動脈のカルシウムの過剰な沈着を著明に抑制するとともに、眼底血管の動脈瘤状の変化も抑制する²²⁾。
   脳卒中易発症ラットに9週間連続投与することにより、血圧の上昇を抑制し、死亡率を減少させる²³⁾。

3. 18.3.3 腎機能への影響

   食塩感受性ダールラットに10週間連続投与しても腎機能に対し影響はなく、糸球体硬化の軽減が認められた²⁴⁾。

4. 18.3.4 抗狭心症作用

   麻酔下イヌの冠血流量、冠静脈洞流出血液量を増加させるほか、冠動静脈酸素較差を減少させて心臓への酸素供給量を増加させる²⁵⁾。また、イヌ血液灌流心臓標本で冠血流量を選択的に増加させるが、心筋収縮力などの他の心機能への影響は少ない^25),26)。
   ヒト冠血管のプロスタグランジンF_2αによる周期的収縮並びに、イヌ冠血管の3,4−ジアミノピリジンによる周期的収縮を抑制する^25),27)（in vitro）。