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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 出血するおそれがある以下の患者
     • 臓器生検、血管穿刺（動注療法、動脈穿刺等）後、日の浅い患者（10日以内）
     • 外傷後、日の浅い患者（10日以内）
     • 脳梗塞の既往歴のある患者（3ヵ月以内に脳梗塞の既往のある患者を除く）,
     • 消化管潰瘍、消化管の憩室炎、大腸炎のある患者
     • 活動性結核のある患者
     • 月経期間中又は分娩・流早産後、日の浅い患者（10日以内）
     • 糖尿病性出血性網膜症又は他の出血性眼疾患のある患者
     • 血液凝固阻止作用を有する薬剤、血小板凝集抑制作用を有する薬剤及び他の血栓溶解剤を投与中の患者,
  2. 9.1.2 蛋白製剤に対して過敏症の既往歴のある患者
• 〈虚血性脳血管障害急性期に伴う機能障害の改善（発症後4.5時間以内）〉
  1. 9.1.3 重度の神経障害（NIH Stroke Scale 23以上）又は重度の意識障害（Japan Coma Scale 100以上）のある患者

  2. 9.1.4 亜急性細菌性心内膜炎又は急性心膜炎のある患者

     心囊液貯留を起こすおそれがある。

  3. 9.1.5 コントロール不良の糖尿病の患者

     脳出血の危険性が高まるとの報告がある。

  4. 9.1.6 血糖値の高い患者（投与前の血糖値が400mg/dLを超える患者を除く）

     脳出血の危険性が高まるとの報告がある。

  5. 9.1.7 血圧の高い患者（投与前に適切な降圧治療を行っても、収縮期血圧が185mmHg以上又は拡張期血圧が110mmHg以上の患者を除く）

     脳出血の危険性が高まるとの報告がある。

  6. 9.1.8 血小板数の低い患者（投与前の血小板数が100,000/mm³以下の患者を除く）

     脳出血の危険性が高まるとの報告がある。

• 〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後6時間以内）〉
  1. 9.1.9 左心房内血栓の疑いのある患者（心房細動を伴う僧帽弁狭窄症患者等）

     脳塞栓を起こすおそれがある。

  2. 9.1.10 亜急性細菌性心内膜炎又は急性心膜炎のある患者

     脳塞栓又は心囊液貯留を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   腎障害が悪化したり、出血するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。肝障害が悪化したり、出血するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で高用量にて胚・胎児死亡が報告されていること及び本剤の線維素溶解作用からみて、早期胎盤剝離が起こる可能性が考えられる。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

• 慎重に投与すること。出血の危険性が高まるおそれがある。
  1. 9.8.1 75歳以上の高齢者

     他の治療法の可能性も含め本剤の適用を慎重に検討すること。脳出血等の重篤な出血が起こることがある。

  2. 9.8.2 重度の神経障害（NIH Stroke Scale 23以上）又は重度の意識障害（Japan Coma Scale 100以上）のある高齢者（特に75歳以上の高齢者）

     適応を十分に検討し、より慎重に投与すること。

1. 11.1.1 重篤な出血

   脳出血（2.5%：脳、0.4%：心）、消化管出血（0.7%：脳、0.6%：心）、肺出血（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）、後腹膜出血（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）等の重篤な出血があらわれることがある。また、出血の増大に伴い出血性ショックに至ることがあるので注意すること。

2. 11.1.2 出血性脳梗塞（14.4%：脳）
3. 11.1.3 脳梗塞（0.6%：脳）
4. 11.1.4 ショック（0.1%未満：脳、0.1%：心）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、発汗、脈拍の異常、呼吸困難、じん麻疹等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 心破裂（0.2%：心）、心タンポナーデ（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）
6. 11.1.6 血管浮腫（0.1%未満：脳）

   舌、口唇、顔面、咽頭、喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。このような場合には、気道の閉塞を起こしやすくなるので、直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ホルモン剤の投与、気道確保等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 重篤な不整脈（0.13%：脳、0.1%未満：心）

   心室細動、心室頻拍等があらわれることがある。

1. 14.1.1 最初に添付の溶解液注入針（連結針）を用いて添付溶解液（日局注射用水）により溶解すること。瞬時白く泡立つが、すぐに無色澄明になる。なお、その際激しく振らないこと。
2. 14.1.2 上記の溶液を希釈する場合は日局生理食塩液を用いること。他の補液類を用いると短時間で白濁することがある。
3. 14.1.3 本剤の主薬であるアルテプラーゼは水に難溶であるため、溶解補助剤としてL-アルギニンを添加してある。本剤の溶液を希釈しすぎるとL-アルギニンの溶解補助効果が低下し主薬が析出し白濁するので極力、2400万国際単位/100mL、1200万国際単位/50mL、600万国際単位/25mL以上の濃度で使用すること。
4. 14.1.4 一般の注射器により溶解液をいきおいよく注入すると泡立ちが著明になるので留意すること。

溶解後は速やかに使用すること。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与している患者では、本剤投与中又は投与後に口舌血管浮腫があらわれる例が多いとの報告がある。

急性心筋梗塞患者7例にrt-PA 43.5万国際単位（IU）/kgを1時間で静脈内投与したときの血漿中免疫反応性rt-PA濃度（ELISA法）の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾ 。

1. 16.3.1 体組織への分布

   雄性ラットに¹²⁵I-rt-PA 58万IU/kgを静脈内投与したときの投与5分後の組織内放射能濃度を測定したとき、肝臓＞骨髄＞脾臓＞副腎＞腎臓の順で分布が認められた。なお、脳へはほとんど分布しなかった³⁾ 。

2. 16.3.2 血液－胎盤関門通過性

   ¹²⁵I-rt-PA 58万IU/kgを妊娠ラットに静脈内投与したとき、胎児への放射能の移行が認められたが、その多くはTCA非沈殿性であり、¹²⁵I-rt-PAが代謝されて生成した低分子の代謝物又は遊離の¹²⁵Iが移行したものと推察された⁴⁾ 。

3. 16.3.3 母乳中への移行性

   ¹²⁵I-rt-PA 58万IU/kgを授乳ラットに静脈内投与したとき、乳汁中に放射能が移行したが、免疫反応性rt-PAは検出されず、¹²⁵I-rt-PAが代謝されて生成した低分子の代謝物又は遊離の¹²⁵Iが移行したものと考えられ、未変化体は、乳汁中に移行しないと推察された⁴⁾ 。

血漿中にはrt-PA抗体に対する免疫反応性は有するが線溶活性を失った代謝物の存在が示唆された。

健康成人15例にrt-PA 1.45万、2.9万及び5.8万IU/kg（各5例）を1時間静脈内持続投与し、投与後24時間までの尿中の免疫反応性rt-PA濃度及び線溶活性を測定した。その結果、尿中には免疫反応性rt-PA及びrt-PAによる線溶性は認められず、未変化体は尿中に排泄されないものと推察された⁵⁾ 。

• 〈虚血性脳血管障害急性期に伴う機能障害の改善（発症後4.5時間以内）〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     本剤の第III相試験はオープン試験により検討され、海外での使用経験と同程度の有用性が確認されている。
     発症3時間以内の虚血性脳血管障害急性期患者103例を対象に、本剤0.6mg（34.8万国際単位（IU））/kgを静脈内投与した際の発症3ヵ月後の機能予後良好率（modified Rankin Scale 0又は1まで改善した割合）は36.9%（38/103例）であった⁶⁾ 。
     副作用発現頻度は、48.5%（50/103例）であった。主な副作用は、出血性脳梗塞31.1%（32/103例）及び皮下出血11.7%（12/103例）であった。

  2. 17.1.2 海外二重盲検試験

     米国において、発症3時間以内の虚血性脳血管障害急性期患者624例を対象に、本剤投与群として312例、プラセボ投与群として312例の二重盲検試験（Part 1、Part 2）が実施され、有用性が確認されている。
     Part 2試験（本剤投与群：168例、プラセボ投与群165例）において、本剤0.9mg/kgを静脈内投与した際の発症3ヵ月後の機能予後良好率（modified Rankin Scale 0又は1まで改善した割合）は、本剤投与群で39%、プラセボ投与群で26%であった⁷⁾ 。
     Part 1とPart 2を合計した症候性頭蓋内出血発現率は、投与後36時間以内では、本剤投与群6.4%（20/312例）、プラセボ投与群0.6%（2/312例）であった。投与後36時間後から発症3ヵ月後までは、本剤投与群1.3%（4/312例）、プラセボ投与群0.6%（2/312例）であった。また、発症3ヵ月後の死亡率は、本剤投与群17.3%（54/312例）、プラセボ投与群20.5%（64/312例）であった。

• 〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後6時間以内）〉
  1. 17.1.3 国内第III相試験

     本剤の第III相試験は二重盲検比較試験により検討され、その有用性が確認されている。
     発症6時間以内に冠動脈造影が施行され、ニトログリセリンあるいは硝酸イソソルビドを冠動脈内投与した後も責任冠動脈の完全閉塞あるいはdelay3の造影遅延を伴う99%の閉塞が確認された急性心筋梗塞患者82例を対象に、本剤29万～43.5万IU/kgを静脈内投与した。その結果、冠血流の改善度、再開通率、全般改善度、安全度、有用度は以下のとおりであった⁸⁾ 。

     冠血流の改善度 （改善以上）		再開通率 （TIMI判定）		全般改善度 （改善以上）	安全度 （ほぼ安全以上）	有用度 （有用以上）
     30分	60分	30分	60分
     24.0% （18/75）	56.0% （42/75）	40.0% （30/75）	68.9% （51/74）	58.7% （44/75）	93.9% （77/82）	60.0% （45/75）

     副作用発現頻度は、11.0%（9/82例）であった。認められた副作用は、血尿・肉眼的血尿6.1%（5/82例）、穿刺部位血腫・穿刺部位出血4.9%（4/82例）、右眼瞼部血腫、吐血、皮下出血、消化管出血及び歯肉出血 各1.2%（1/82例）であった。

本剤はフィブリン親和性が高く、血栓に特異的に吸着し血栓上でプラスミノーゲンをプラスミンに転化させ、これがフィブリンを分解し、血栓を溶解する^9),10) 。

イヌ冠動脈血栓モデルを作製して血栓溶解作用について検討した結果、rt-PAは用量に相関した血栓溶解効果を示した¹¹⁾ 。また、ウサギ頸静脈血栓モデルを用いた実験においても同様の結果が得られた¹²⁾ 。
他方、in vitroの実験においてrt-PAはヒト血漿クロットを濃度の増加に伴って減少させた¹⁰⁾ 。

光増感反応によりラット中大脳動脈血栓モデルを作製し血栓溶解作用及び神経症状の改善効果について検討した結果、rt-PAは血栓溶解作用により神経症状を改善した¹³⁾ 。