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1. 9.1.1 心不全（NYHA分類III～IV）のある患者

   使用経験がなく、安全性が確立していない。

2. 9.1.2 次に掲げる患者又は状態

   低血糖を起こすおそれがある。

   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

   ,

3. 9.1.3 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸閉塞を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 QT延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群等QT延長の既往歴又はTorsades de pointesの既往歴のある患者、重度の徐脈等の不整脈又はその既往歴のある患者、うっ血性心不全等の心疾患のある患者、低カリウム血症の患者等）

   QT延長を起こすおそれがある。海外臨床試験において本剤160mgを1日1回投与したときにQT延長が報告されている。
   本剤の承認用量は通常、20mg/日であり、最大用量は40mg/日である。

1. 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者

   これらの患者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 低血糖（1.1～8.9%）

   低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来たす例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。,,,,,,

2. 11.1.2 腸閉塞（0.1%）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

カニクイザルを用いた52週間反復経口投与毒性試験において、75mg/kg/日投与で尾、四肢及び耳介等に表皮剥脱・痂皮・潰瘍等の皮膚症状が認められた。このときのAUC_0-24hrは、1日40mgをヒトに投与したときの約45倍に達していた。なお、同様の毒性所見は、他の動物種（ラット、マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に、テネリグリプチンとして20mg及び40mgを空腹時に単回経口投与したときのテネリグリプチンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである¹⁾。

   

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   20mg	187.20±44.70	2028.9±459.5	1.8（1.0-2.0）	24.2±5.0
   40mg	382.40±89.83	3705.1±787.0	1.0（0.5-3.0）	20.8±3.2
   n=6、平均値±標準偏差、tmax:中央値（最小値-最大値）、t1/2:末端消失相の半減期

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に、テネリグリプチンとして20mgを1日1回7日間朝食開始30分前に反復経口投与したときのテネリグリプチンの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、7日間以内に定常状態に達するものと考えられた²⁾。

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   初回投与後	160.60±47.26	1057.2±283.9	1627.9±427.8	1.0（0.4-2.0）	25.8±4.9
   7日間投与後	220.14±59.86	1514.6±370.5	2641.4±594.7	1.0（1.0-1.0）	30.2±6.9
   n=7、平均値±標準偏差、tmax:中央値（最小値-最大値）、t1/2:末端消失相の半減期

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に、テネリグリプチンとして20mgを食後に単回経口投与した場合、空腹時に比べてCmaxは20%低下し、tmaxは1.1時間から2.6時間に延長したが、AUCに差は認められなかった³⁾。

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-72hr （ng・hr/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   空腹時	232.2 （236.2±43.77）	1855.5 （1861.1±148.1）	2090.3 （2094.6±138.5）	1.1±0.4	26.5 （27.8±9.3）
   食後	184.9 （187.5±33.55）	1806.6 （1814.6±183.3）	2044.0 （2056.1±230.9）	2.6±1.1	26.9 （28.3±9.5）
   n=14、幾何平均値（算術平均値±標準偏差）、tmax:算術平均値±標準偏差、t1/2:末端消失相の半減期

テネリグリプチンのヒト血漿蛋白結合率は77.6～82.2%であった⁴⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 健康成人（外国人、6例）に、［¹⁴C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき、血漿中に未変化体、及び代謝物M1、M2、M3、M4及びM5が認められた。また、投与後72時間までの血漿中放射能濃度から算出したAUC_0-∞に対するテネリグリプチン、M1、M2、M3、M4及びM5のAUC_0-∞の割合はそれぞれ71.1%、14.7%、1.3%、1.3%、0.3%及び1.1%であった⁵⁾。
2. 16.4.2 テネリグリプチンの代謝には主にCYP3A4、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）が関与する。また、テネリグリプチンはCYP2D6、CYP3A4及びFMOに対して弱い阻害作用を示したが（IC₅₀値:489.4、197.5及び467.2μmol/L）、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP2E1に対して阻害作用を示さず、CYP1A2及びCYP3A4を誘導しなかった⁶⁾（in vitro）。

1. 16.5.1 健康成人に、テネリグリプチンとして20及び40mgを空腹時に単回経口投与したとき（各6例）、投与量の21.0～22.1%が尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは37～39mL/hr/kgであった¹⁾。
2. 16.5.2 健康成人（外国人、6例）に、［¹⁴C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき、投与後216時間までに投与放射能の45.4%が尿中に、46.5%が糞中に排泄された。また、投与後120時間までの投与量に対する未変化体、M1、M2及びM3の累積尿中排泄率は、それぞれ14.8%、17.7%、1.4%、1.9%であり、未変化体、M1、M3、M4及びM5の累積糞中排泄率は、それぞれ26.1%、4.0%、1.6%、0.3%及び1.3%であった⁵⁾。
3. 16.5.3 テネリグリプチンはP-糖蛋白質の基質であり、99μmol/Lの濃度でP-糖蛋白質を介するジゴキシンの輸送を42.5%まで阻害した⁷⁾。また、テネリグリプチンは、腎臓に発現している有機アニオントランスポーターOAT3に対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀値:99.2μmol/L）が、OAT1及び有機カチオントランスポーターOCT2に対し阻害作用を示さなかった⁸⁾（in vitro）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能障害者に、テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき、テネリグリプチンのCmax及びt_1/2は腎機能障害の程度に応じた顕著な変化は認められなかった。一方、AUC_0-∞は健康成人と比較して、軽度腎機能障害者（50≦Ccr≦80mL/min）、中等度腎機能障害者（30≦Ccr<50mL/min）及び高度腎機能障害者（Ccr<30mL/min）でそれぞれ約1.25倍、約1.68倍及び約1.49倍であり、末期腎不全患者のAUC_0-43hrは健康成人と比較して、約1.16倍であった。また、血液透析によってテネリグリプチンは投与量の15.6%が除去された⁹⁾（外国人のデータ）。

   腎機能障害の程度		Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   健康成人 n=8		178.93 （176.50±38.42）	1748.39 （1772.7±657.3）	25.64 （26.1±5.0）
   軽度 n=8		193.15 （207.96±53.31）	2178.90 （2234.2±278.6）	25.60 （27.7±7.9）
   	健康成人との比（%） ［90%信頼区間］	107.95 ［86.24-135.12］	124.62 ［100.97-153.82］	99.84 ［75.94-131.27］
   中等度 n=8		199.55 （203.63±42.33）	2930.17 （3090.3±868.6）	34.93 （36.0±11.0）
   	健康成人との比（%） ［90%信頼区間］	111.53 ［89.10-139.60］	167.59 ［135.78-206.86］	136.19 ［103.59-179.06］
   高度 n=8		186.39 （191.63±49.07）	2603.17 （2833.3±652.3）	26.26 （29.8±11.0）
   	健康成人との比（%） ［90%信頼区間］	104.17 ［82.10-132.18］	148.89 ［119.10-186.13］	102.41 ［76.61-136.89］

   腎機能障害の程度		Cmax （ng/mL）	AUC0-43hr （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   健康成人 n=8		192.69 （195.75±43.28）	1568.38 （1569.5±345.5）	17.41 （18.3±5.7）
   末期腎不全患者 n=8		211.26 （219.00±118.91）	1826.06 （1820.9±285.4）	22.85 （23.6±5.8）
   	健康成人との比（%） ［90%信頼区間］	109.64 ［82.30-146.06］	116.43 ［98.10-138.19］	131.20 ［98.26-175.18］
   幾何最小二乗平均値（算術平均値±標準偏差） 健康成人:Ccr>80mL/min、軽度:50≦Ccr≦80mL/min、中等度:30≦Ccr<50mL/min、高度:Ccr<30mL/min t1/2:末端消失相の半減期

2. 16.6.2 肝機能障害者

   肝機能障害者に、テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき、テネリグリプチンのCmaxは健康成人と比較して、軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア5～6）及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア7～9）でそれぞれ約1.25倍及び約1.38倍であり、AUC_0-∞はそれぞれ約1.46倍及び約1.59倍であった¹⁰⁾（外国人のデータ）。なお、高度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）での臨床経験はない。

   肝機能障害の程度		Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   健康成人 n=8		200.58 （185.88±84.65）	1610.10 （1548.8±209.1）	21.95 （24.8±6.4）
   軽度 n=8		251.64 （229.25±86.16）	2348.28 （2207.9±790.0）	26.69 （27.9±7.1）
   	健康成人との比（%） ［90%信頼区間］	125.45 ［97.07-162.14］	145.85 ［122.13-174.17］	121.56 ［94.13-156.99］
   中等度 n=8		276.24 （247.63±112.95）	2566.69 （2418.9±505.8）	30.21 （30.9±6.6）
   	健康成人との比（%） ［90%信頼区間］	137.72 ［106.56-177.99］	159.41 ［133.49-190.37］	137.59 ［106.54-177.68］
   幾何最小二乗平均値（算術平均値±標準偏差） 軽度:Child-Pugh分類で合計スコアが5～6、中等度:Child-Pugh分類で合計スコアが7～9 t1/2:末端消失相の半減期

3. 16.6.3 高齢者における薬物動態

   健康な高齢者（65歳以上75歳以下、12例）と非高齢者（45歳以上65歳未満、12例）に、テネリグリプチンとして20mgを空腹時に単回経口投与したとき、Cmax、AUC_0-∞及びt_1/2の非高齢者に対する高齢者の幾何最小二乗平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.006（0.871-1.163）、1.090（0.975-1.218）及び1.054（0.911-1.219）であり、ほぼ同様であった¹¹⁾（外国人のデータ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾールとの併用

   ケトコナゾールを併用したとき、テネリグリプチンの薬物動態への影響は次表のとおりであった¹²⁾（外国人のデータ）。

   表　テネリグリプチンの薬物動態に及ぼすケトコナゾールの影響

   併用薬	併用薬用量	テネリグリプチン 用量	テネリグリプチンの薬物動態パラメータ 幾何平均値の比［90%信頼区間］ 併用／単独
   			Cmax	AUC0-∞
   ケトコナゾール	400mg	20mg	1.37 ［1.25-1.50］	1.49 ［1.39-1.60］

2. 16.7.2 他の糖尿病用薬との併用

   テネリグリプチンとカナグリフロジン^注1)、ピオグリタゾン^注1) 、グリメピリド^注1) 又はメトホルミンを併用したとき、テネリグリプチン及びこれらの薬剤の薬物動態に併用投与による明らかな影響は認められなかった（外国人のデータ）。

   注1) カナグリフロジン、ピオグリタゾン、グリメピリドは日本人のデータ

1. 17.1.1 単独療法
   1. (1) 国内第II相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験:用量設定試験）

      食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、テネリグリプチンとして10mg、20mg、40mg又はプラセボを1日1回12週間投与した。12週時における投与開始からのHbA1c（NGSP値）の変化量のプラセボ群との差（最小二乗平均値［95%信頼区間］）は、20mg投与群（79例）で-0.90［-1.06, -0.75］%、40mg投与群（81例）で-1.01［-1.16, -0.86］%であった。
      低血糖の副作用発現割合は、20mg投与群で0%（0例/79例）、40mg投与群で3.7%（3例/81例）であった¹³⁾。

   2. (2) 国内第III相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験:検証的試験）

      食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（203例）を対象に、テネリグリプチンとして20mg又はプラセボを1日1回12週間投与した。結果は次表のとおりであった。
      低血糖の副作用はテネリグリプチン投与群に認められなかった¹⁴⁾。

      表　プラセボ対照二重盲検比較試験（12週時）の結果

      	投与前からの変化量
      	プラセボ群 n=104	テネリグリプチン20mg群 n=99	両群の差
      HbA1c（NGSP値） （%）	0.17±0.05	-0.62±0.05	-0.79注2) ［-0.94, -0.64］
      空腹時血糖 （mg/dL）	-0.2±1.8	-19.2±1.8	-19.0注2) ［-24.0, -13.9］
      食後2時間血糖 （mg/dL）	-3.2±3.6	-47.9±3.5	-44.7注2) ［-54.6, -34.8］
      最小二乗平均値±標準誤差 注2) p<0.0001、［　］は両側95%信頼区間

2. 17.1.2 他の血糖降下薬との併用療法
   1. (1) 国内第III相試験（スルホニルウレア系薬剤との併用療法）

      食事療法及び運動療法に加えてグリメピリドで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（194例）を対象に、テネリグリプチンとして20mg又はプラセボを1日1回12週間投与した。結果は次表のとおりであった。

      表　グリメピリドとの併用試験（12週時）（二重盲検比較試験）の結果

      	投与前からの変化量
      	プラセボ群 （グリメピリド単独投与群） n=98	テネリグリプチン20mg群 （グリメピリド併用投与群） n=96	両群の差
      HbA1c（NGSP値） （%）	0.29±0.06	-0.71±0.06	-1.00注3) ［-1.16, -0.84］
      最小二乗平均値±標準誤差 注3) p<0.0001、［　］は両側95%信頼区間

      12週以降、テネリグリプチンとして20mg又は40mg（増量時）を1日1回グリメピリドと併用し52週まで継続投与したとき、52週時における投与開始からのHbA1c（NGSP値）の変化量（平均値±標準偏差）は、-0.56±0.87%（96例）であった。
      52週までの低血糖の副作用発現割合は、7.3%（7例/96例）であった¹⁵⁾。

   2. (2) 国内第III相試験（チアゾリジン系薬剤との併用療法）

      食事療法及び運動療法に加えてピオグリタゾンで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（204例）を対象に、テネリグリプチンとして20mg又はプラセボを1日1回12週間投与した。結果は次表のとおりであった。

      表　ピオグリタゾンとの併用試験（12週時）（二重盲検比較試験）の結果

      	投与前からの変化量
      	プラセボ群 （ピオグリタゾン単独投与群） n=101	テネリグリプチン20mg群 （ピオグリタゾン併用投与群） n=103	両群の差
      HbA1c（NGSP値） （%）	-0.20±0.05	-0.94±0.04	-0.74注4) ［-0.87, -0.62］
      最小二乗平均値±標準誤差 注4) p<0.0001、［　］は両側95%信頼区間

      12週以降、テネリグリプチンとして20mg又は40mg（増量時）を1日1回ピオグリタゾンと併用し52週まで継続投与したとき、52週時における投与開始からのHbA1c（NGSP値）の変化量（平均値±標準偏差）は、-0.86±0.66%（103例）であった。
      52週までの低血糖の副作用発現割合は、1.9%（2例/103例）であった¹⁶⁾。

3. 17.1.3 国内第III相試験（長期投与試験）
   • （単独及びグリニド系薬剤、ビグアナイド系薬剤又はα-グルコシダーゼ阻害剤との併用）

     食事療法及び運動療法、又は食事療法及び運動療法に加えてグリニド系薬剤、ビグアナイド系薬剤あるいはα-グルコシダーゼ阻害剤で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（462例）を対象に、テネリグリプチンとして20mg又は40mg（増量時）を1日1回52週間投与した。52週時における投与開始からのHbA1c（NGSP値）の変化量（平均値±標準偏差）は、単独療法で-0.63±0.64%（212例）、グリニド系薬剤併用で-0.76±0.70%（80例）、ビグアナイド系薬剤併用で-0.78±0.75%（95例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用で-0.89±0.64%（75例）であった。
     52週までの低血糖の副作用発現割合は、単独療法で1.4%（3例/212例）、グリニド系薬剤併用で3.8%（3例/80例）、ビグアナイド系薬剤併用で1.1%（1例/95例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用で1.3%（1例/75例）であった¹⁷⁾。

1. 17.2.1 製造販売後臨床試験（インスリン製剤との併用療法）

   食事療法及び運動療法に加えてインスリン製剤単剤治療（混合型（速効型又は超速効型のインスリンの含有率が25%又は30%）、中間型又は持効型溶解のいずれかを単剤で使用、1日投与量は8単位以上40単位以下）で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（148例）を対象に、テネリグリプチンとして20mg又はプラセボを1日1回16週間投与した。結果は次表のとおりであった。

   表　本剤とインスリン製剤との併用試験（16週時）の結果

   	投与前からの変化量
   	プラセボ群 （インスリン単独投与群） n=71	テネリグリプチン20mg群 （インスリン併用投与群） n=77	両群の差
   HbA1c（NGSP値） （%）	-0.07±0.08	-0.87±0.08	-0.80注5) ［-1.02, -0.58］
   最小二乗平均値±標準誤差 注5) p<0.001、［　］は両側95%信頼区間

   16週以降、テネリグリプチンとして20mg又は40mg（増量時）を1日1回インスリン製剤と併用し52週まで継続投与したとき、52週時における投与開始からのHbA1c（NGSP値）の変化量（平均値±標準偏差）は、-0.81±0.93%（77例）であった。
   52週までの低血糖の副作用発現割合は、15.6%（12例/77例）であった¹⁸⁾。

1. 17.3.1 心電図に対する影響

   健康成人にテネリグリプチンとして40mg又は160mgを1日1回4日間、反復経口投与したときのプラセボ補正したQTcI（個人ごとに補正したQTc）間隔変化の最大平均値（及び90%信頼区間上限値）は、40mg群の投与終了後3時間で3.9（7.6）msec、160mg群の投与終了後1.5時間で9.3（13.0）msecであった¹⁹⁾（外国人のデータ）。

本剤の承認用量は通常、20mg/日であり、最大用量は40mg/日である。

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事に応答して消化管から分泌され、膵臓からのインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制することで、食後血糖を調節している²⁰⁾。テネリグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性の阻害によりGLP-1の分解を抑制し、活性型GLP-1の血中濃度を増加させることにより、血糖低下作用を発揮する²¹⁾。

• テネリグリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を濃度依存的に阻害し、そのIC₅₀値は1.75nmol/Lであった²¹⁾（in vitro）。
• テネリグリプチンはラット血漿中の活性型GLP-1の分解を濃度依存的に抑制した²¹⁾（in vitro）。
• インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血漿中活性型GLP-1濃度及び血漿中インスリン濃度を増加させた²¹⁾。
• 2型糖尿病患者において、テネリグリプチン20mgの1日1回投与は血漿中DPP-4活性を阻害し、血漿中活性型GLP-1濃度を増加させた²²⁾。

• インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血糖値上昇を抑制した²¹⁾。
• 2型糖尿病患者において、テネリグリプチン20mgの1日1回投与は、朝食、昼食及び夕食後血糖並びに空腹時血糖を改善した²²⁾。