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1. 9.1.1 薬剤等による白血球減少の既往歴のある患者

   本剤の投与により重篤な好中球減少が認められている。,,

2. 9.1.2 血小板減少（25,000/mm³以上100,000/mm³未満）のある患者

   本剤の投与により重篤な血小板減少が認められている。,,,

3. 9.1.3 精神病、思考異常の既往歴のある患者、薬剤による精神病反応又は神経毒性を呈したことのある患者

   精神神経系障害を悪化させるおそれがある。

ガンシクロビルの血中半減期の延長とクリアランスの低下の報告がある。,,

肝機能障害を悪化させるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性が使用する場合、投与期間中は有効な避妊を行うよう指導すること。,,
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性が使用する場合、投与期間中及び投与後90日間は有効な避妊を行うよう指導すること。本剤の活性代謝物であるガンシクロビルで、マウスを用いた小核試験等において遺伝毒性が認められている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤の活性代謝物であるガンシクロビルを用いた動物実験（ウサギ、静脈内投与）で、妊孕性の低下、催奇形性（外形異常等）及び遺伝毒性があることが報告されている。,,,,

投与期間中は授乳しないことが望ましい。本剤の活性代謝物であるガンシクロビルを用いた動物実験（ラット）において、乳汁への移行が認められている。また、ガンシクロビルは動物実験（マウス）において発がん性が認められている。,

• 〈効能共通〉
  1. 9.7.1 長期投与による発がん性及び生殖毒性の可能性があることを慎重に考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。,,
• 〈症候性先天性サイトメガロウイルス感染症以外の効能〉
  1. 9.7.2 低出生体重児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
• 〈サイトメガロウイルス感染症の発症抑制〉
  1. 9.7.3 副作用の発現状況等を考慮し、必要に応じて投与量を調節すること²⁾。
• 〈症候性先天性サイトメガロウイルス感染症〉
  1. 9.7.4 腎機能障害を有する患者には、本剤投与の適否を十分に検討の上、本剤を使用する場合には、頻回に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるため、これらの患者では、腎機能が正常な患者に比べて血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

腎機能障害例への投与を参考にし、用量を調節するなど、慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 白血球減少（6.4%^注1)）、骨髄抑制、汎血球減少、再生不良性貧血、好中球減少、貧血、血小板減少（いずれも5%未満^注1)）

   投与中に重篤な白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少を伴う場合には、造血促進因子を投与するか又は本剤の投与を中止すること。,,,,,

2. 11.1.2 血小板減少に伴う重篤な出血（消化管出血を含む）（5%未満^注1)）

   ,,,

3. 11.1.3 腎不全（頻度不明^注2)）

4. 11.1.4 膵炎（5%未満^注1)）
5. 11.1.5 深在性血栓性静脈炎（頻度不明^注2)）
6. 11.1.6 痙攣、精神病性障害、幻覚、錯乱、激越（いずれも5%未満^注1)）、昏睡（頻度不明^注2)）
7. 11.1.7 敗血症等の骨髄障害及び免疫系障害に関連する感染症（5%未満^注1)）

• 〈錠〉
  1. 14.1.1 本剤は催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、錠剤を割らないこと。また、粉砕しないこと。
• 〈ドライシロップ〉
  1. 14.1.2 本剤は催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、皮膚や粘膜に直接触れないようにすること。もし、触れた場合は石鹸と水で十分に洗浄し、眼に入った場合も水で十分に洗浄すること。
  2. 14.1.3 溶液を調製してから患者へ交付すること。
  3. 14.1.4 溶液を調製する際は、キャップを外した後、91mLの精製水を瓶に添加し、キャップで施栓する。瓶内の粉末が溶解するまで、よく振り混ぜる。

• 〈ドライシロップ〉
  1. 14.2.1 患者又は保護者等に対し以下の点に注意するよう指導すること。
     • 本剤は催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、皮膚や粘膜に直接触れないようにすること。もし、触れた場合は石鹸と水で十分に洗浄し、眼に入った場合も水で十分に洗浄すること。
     • 調製した溶液は、凍結を避けて冷蔵庫（2～8℃）に保存し、調製後49日以内に使用すること。

海外で実施された非無作為化非盲検の市販後臨床試験において、サイトメガロウイルス感染症の発症抑制のためバルガンシクロビルを最長200日間投与された成人の腎移植患者（24例）では、非投与患者（14例）と比較して、精子濃度が低下したとの報告がある。ただし、バルガンシクロビル投与終了6ヵ月後には、バルガンシクロビル投与患者（20例）の精子濃度は非投与患者（10例）と同程度まで回復した。,

1. 15.2.1 遺伝毒性：バルガンシクロビル及びその活性代謝物であるガンシクロビルにはマウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験及びマウスを用いた小核試験で遺伝毒性が認められ、さらにガンシクロビルにはヒト細胞を用いた姉妹染色体交換試験で遺伝毒性が認められた。これらの結果は、マウスを用いた試験でガンシクロビルにがん原性が認められたことと符合する。バルガンシクロビルもがん原性があると考えられる。,,,,,
2. 15.2.2 がん原性：バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルで、マウスに18ヵ月経口投与したがん原性試験において、20mg/kg/日以上の投与量で雄の包皮腺及びハーダー腺、雌の生殖器及び肝臓、雌雄の前胃等に腫瘍の発生が増加したとの報告がある。,,,
3. 15.2.3 精子形成能：動物実験（マウス、ラット、イヌ）において、バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルは治療濃度域以下の曝露で精子形成機能障害を起こすことが認められているため、バルガンシクロビルにおいても精子形成機能障害が考えられる。,
4. 15.2.4 胎盤通過性：ex vivoヒト胎盤モデルにおいてバルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルは胎盤を透過することが報告されている。ガンシクロビル濃度が1～10μg/mLにおいて、ガンシクロビルの透過に飽和が認められなかったことから、胎盤通過のメカニズムは主として単純拡散によるものと考えられる。
5. 15.2.5 ヒト骨髄細胞の増殖に対する作用：バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルのヒト骨髄細胞の増殖に対する作用をin vitroで検討した結果、ガンシクロビルの骨髄への毒性は10μmol/L以上であらわれており、アシクロビル（ID₅₀≧100μmol/L）より強く、ビダラビン、トリフロロチミジン（ID₅₀=1～10μmol/L）より弱かった。

1. 16.1.1 サイトメガロウイルス網膜炎を発症している後天性免疫不全症候群（エイズ）患者における成績

   バルガンシクロビルを初期治療期間（1回900mg、1日2回）または維持治療期間（1回900mg、1日1回）に反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、速やかにガンシクロビルに代謝された。

   

   薬物動態パラメータ
   	初期治療期間		維持治療期間
   投与量	1回900mg 1日2回		1回900mg 1日1回
   測定対象	バルガンシクロビル	ガンシクロビル	バルガンシクロビル	ガンシクロビル
   AUC0-6h （μg・h/mL）	0.492※※	32.3※※	0.427±0.0981	19.9±6.41
   AUC0-24h （μg・h/mL）	－	－	0.494※※	31.2±18.5
   Cmax （μg/mL）	0.261※※	8.06※※	0.281±0.0717	6.03±2.31
   消失半減期 （h）	－	2.73※	－	2.95±0.438
   －：算出せず ※：n=1、※※：平均値（n=2）、その他は平均値±標準偏差（n=6）で示す。

2. 16.1.2 臓器移植患者における成績

   移植（造血幹細胞、肝、腎移植）後サイトメガロウイルス感染及び感染症患者に1日1回、バルガンシクロビルを反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビルはほとんど検出されず、速やかに活性代謝物であるガンシクロビルに代謝された。バルガンシクロビルを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのC_maxはガンシクロビルを静脈内投与した時のC_maxより小さかったが、AUC_0-24hはガンシクロビル静脈内投与時の1.6倍であった。

   

   薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
   	バルガンシクロビル 経口投与		ガンシクロビル 静脈内投与
   	バルガンシクロビル	ガンシクロビル	ガンシクロビル
   投与量	900（又は450）mg 1日1回		5（又は2.5）mg/kg 1日1回
   AUC0-24h （μg・h/mL）	0.520±0.258	51.1±18.4	32.4±11.5
   Cmax （μg/mL）	0.206±0.121	6.74±2.58	7.17±2.75
   生物学的利用率 （%）	－	69±14	－
   消失半減期 （h）	－	5.13±1.12	5.16±1.31

3. 16.1.3 HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人における成績

   バルガンシクロビル900mgを経口投与した時、血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、そのAUC_0-24h及びC_maxは血漿中ガンシクロビルの値のそれぞれ約1%及び約3%であった。バルガンシクロビル900mgを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUC_0-24hはガンシクロビル5mg/kgを静脈内投与した時のAUC_0-24hと同程度であったが、C_maxはガンシクロビル5mg/kgを静脈内投与時の約60%であった（外国人のデータ）。

   

   ガンシクロビルの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
   	バルガンシクロビル 経口投与	ガンシクロビル 静脈内投与
   投与量	900mg 1日1回 食後	5mg/kg 1日1回
   AUC0-24h （μg・h/mL）	29.1±9.7	26.5±5.9
   Cmax （μg/mL）	5.61±1.52	9.46±2.02
   生物学的利用率 （%）	59.4±6.1	－
   消失半減期 （h）	4.08±0.76	3.81±0.71
   腎クリアランス （mL/min/kg）	3.21±0.75	2.99±0.67
   健康成人、HIV陽性患者、CMV網膜炎を発症しているHIV/CMV陽性患者及びCMV網膜炎を発症していないHIV/CMV陽性患者に単回又は反復投与した時の薬物動態パラメータ（複数試験結果）

4. 16.1.4 腎移植患者を対象とした成績

   バリキサドライシロップ5000mg又は同錠450mgをバルガンシクロビルとして900mg、1日1回2日間反復経口投与した時の薬物動態を評価した。その結果、錠剤に対するドライシロップのガンシクロビルのAUC_0-t及びC_maxの最小二乗幾何平均の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.00［0.96, 1.04］及び0.95［0.89, 1.01］であった³⁾（外国人のデータ）。

5. 16.1.5 *症候性先天性サイトメガロウイルス感染症患者を対象とした成績

   日本人患者（23例）に、バルガンシクロビル16mg/kgを1日2回反復経口投与した時の投与6週目（投与後90分）の血漿中ガンシクロビル濃度（平均値±標準偏差）は、4.59±1.31μg/mLであった⁴⁾。

1. 16.2.1 生物学的利用率

   健康成人及びHIV及びサイトメガロウイルス陽性患者にバルガンシクロビル900mgを食後に経口投与した時の生物学的利用率は約60%であった（外国人のデータ）。

2. 16.2.2 用量比例性

   HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者にバルガンシクロビルを食後に経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUCは450～2625mgの投与量範囲において用量比例性を示した⁵⁾（外国人のデータ）。

3. 16.2.3 食事の影響

   バルガンシクロビルを1日1回3日間、食後に875mg経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUC及びC_maxは、空腹時の投与と比較してそれぞれ約30%及び約14%増加した。最高血漿中濃度到達時間は変わらなかった⁵⁾（外国人のデータ）。

ガンシクロビルを静脈内投与した時の定常状態時の分布容積は0.680±0.161L/kgであった。ガンシクロビルの血漿蛋白結合率は0.5～51μg/mLの濃度範囲において1～2%であった（外国人のデータ）。

血漿中には主にガンシクロビルとして存在し、バルガンシクロビルは僅かに検出されたものの速やかに消失した。血漿中にはガンシクロビル以外の代謝物は検出されなかった。¹⁴C-ガンシクロビルを単回経口投与した時の尿及び糞中代謝物量はいずれも排泄量の1～2%程度であった（外国人のデータ）。

HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、主な排泄経路は糸球体ろ過及び尿細管分泌による尿中排泄であった。静脈内投与されたガンシクロビルの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ3.07±0.64mL/min/kg及び2.99±0.67mL/min/kgであり、腎クリアランスは全身クリアランスの大部分を占めていた（外国人のデータ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス70mL/min以下）にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、腎機能の低下に伴ってガンシクロビルの血漿からの消失は遅延し、AUCは増加した。クレアチニンクリアランスとガンシクロビルの経口クリアランスとの間に相関が認められ、患者の腎機能に対応する本剤（錠剤）の減量の目安を算出した。血液透析により血漿中に存在するガンシクロビルの約50%が除去された。なお、クレアチニンクリアランスが10mL/min未満の血液透析を受けている患者には、ドライシロップの投与を行うこと⁶⁾（外国人のデータ）。,,

   クレアチニンクリアランス （mL/min）	例数	ガンシクロビルの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
   		経口クリアランス （mL/min）	AUC0-ta） （μg・h/mL）	消失半減期 （h）
   51～70	6	249±99	49.5±22.4	4.85±1.4
   21～50	6	136±64	91.9±43.9	10.2±4.4
   11～20	6	45±11	223±46	21.8±5.2
   ≦10	6	12.8±8	366±66	67.5±34
   a）最終測定可能時点までのAUC

1. 16.7.1 吸収過程における薬物相互作用

   バルガンシクロビルの吸収過程にはペプチドトランスポーター（PEPT1）の関与が示唆されている。ラット小腸にバルガンシクロビル10mMを含む緩衝液を灌流した時、バルガンシクロビルの小腸透過係数に対するバラシクロビル、シクロスポリン、オメプラゾール、ネルフィナビル及びミコフェノール酸 モフェチルの影響は認められなかった。
   これら薬剤をヒトにおいてバルガンシクロビルと併用投与した時の相互作用は不明である。

• 〈エイズにおけるサイトメガロウイルス感染症〉
  1. 17.1.1 本剤の外国における臨床試験はエイズのサイトメガロウイルス網膜炎患者において実施され、ガンシクロビルの静脈内投与による初期治療と同様の効果が認められた。
     1. (1) 初期治療

        外国において、新たにサイトメガロウイルス網膜炎と診断されたHIV陽性患者160例を対象とし、本剤を経口投与した群（900mgを1日2回3週間、その後900mgを1日1回1週間投与、80例）とガンシクロビルを静脈内投与した群（5mg/kgを1日2回3週間、その後1日1回1週間投与、80例）との比較試験が実施された。投与4週後までにサイトメガロウイルス網膜炎が進行した患者は、本剤投与群及びガンシクロビル投与群でそれぞれ、9.9%（7/71例）及び10.0%（7/70例）でほぼ同率であった⁷⁾。

     2. (2) 維持治療
        • 上記の4週間の治療（初期治療3週間、その後維持治療1週間）に引き続き、本剤900mgを1日1回経口投与する維持治療に移行した。サイトメガロウイルス網膜炎進行までの平均時間は、初期治療で本剤を投与された群で226日（中央値160日）、初期治療でガンシクロビルを静脈内投与された群で219日（中央値125日）であった⁷⁾。
        • 外国において、最低4週間抗サイトメガロウイルス療法を受けていたHIV陽性患者212例に本剤900mgを1日1回経口投与したオープン試験が実施された。試験期間中にサイトメガロウイルス網膜炎が進行した患者は17%（36/212例）であった⁸⁾。
• 〈臓器移植におけるサイトメガロウイルス感染症〉
  1. 17.1.2 国内において実施された移植後サイトメガロウイルス感染又は感染症患者を対象とした臨床薬理試験の結果、サイトメガロウイルス抗原血症検査の陽性細胞数は本剤投与によって減少した（下表参照）。
     有害事象の発現頻度は、肝機能異常10.5%（4/38例）、汎血球減少症5.3%（2/38例）、好中球数減少5.3%（2/38例）、白血球数減少5.3%（2/38例）、倦怠感5.3%（2/38例）、腎機能異常5.3%（2/38例）であった。

     適応疾患		例数	中央値	最小値	最大値
     造血幹細胞移植	初期開始時	9	43.0	14	125
     	初期8日目	9	2.0	0	19
     	初期15日目	1	0.0	0	0
     	初期最終評価日	9	1.0	0	11
     腎移植	初期開始時	19	36.0	1	1978
     	初期8日目	19	2.0	0	4116
     	初期15日目	13	0.0	0	632
     	初期最終評価日	19	0.0	0	260
     肝移植	初期開始時	9	31.0	8	334
     	初期8日目	9	0.0	0	11
     	初期15日目	2	0.5	0	1
     	初期最終評価日	9	0.0	0	7
     CMV抗原陽性細胞数の推移（初期治療期間）

• 〈症候性先天性サイトメガロウイルス感染症〉
  1. 17.1.3 *国内医師主導治験（非盲検単群試験）において、生後21日以内に尿中にサイトメガロウイルスが検出された2ヵ月齢以内の中枢神経障害を有する症候性先天性サイトメガロウイルス感染症患者24例を対象に、バルガンシクロビル16mg/kgを1日2回、6ヵ月間経口投与した。
     主要評価項目の投与6ヵ月後の全血中CMV量のベースラインからの変化量（中央値）は-246.0IU/mL（95%信頼区間：-905.0～-35.0IU/mL）（p＜0.0001）であった。副次評価項目の投与6ヵ月後の聴力障害レベルのベースラインからの変化が「改善+不変（聴力は正常のまま）+不変（聴力障害が同程度）」の患者の割合は100.0%（24/24例）（95%信頼区間：86.2～100.0%）であった。
     副作用の発現頻度は、好中球数減少33.3%（8/24例）、好中球減少症8.3%（2/24例）、貧血4.2%（1/24例）であった⁹⁾。

バルガンシクロビルは、ガンシクロビルのL-バリンエステル（プロドラッグ）であり、経口投与されたのち、腸管及び肝臓のエステラーゼにより速やかにガンシクロビルに変換される。プロドラッグ化により経口吸収性が大幅に改善され、高いAUCが得られる。ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染細胞内においてウイルス由来のプロテインキナーゼ（UL97）にリン酸化されてガンシクロビル一リン酸になり、さらにウイルス感染細胞に存在するプロテインキナーゼにリン酸化されて活性型のガンシクロビル三リン酸になる。ガンシクロビル三リン酸はウイルスDNAポリメラーゼの基質であるデオキシグアノシン三リン酸（dGTP）の取り込みを競合的に阻害し、ガンシクロビル三リン酸がDNAに取り込まれ、ウイルスDNAの延長を停止又は制限することによってDNA鎖の複製を阻害する^10),11),12)。

1. 18.2.1 ヒトサイトメガロウイルスの標準株（AD169, Towne, Major, BT1943, Davis）に対するin vitroにおけるガンシクロビルのIC₅₀値は、0.4～7.0μmol/Lであった。また、臨床分離株（後天性免疫不全症候群、ヒトサイトメガロウイルス単核症及び腎移植患者等からの分離株）に対するin vitroでのガンシクロビルのIC₅₀値は、0.08～14μmol/Lであった^{13),15),16),17),18)}。
2. 18.2.2 マウスにマウスサイトメガロウイルスを接種し、感染後6時間目より、1～50mg/kgを1日2回、5日間皮下投与した実験では、ガンシクロビル投与群の生存率は25mg/kg以上の用量で75%以上であったが、対照（生理食塩液）群では10%であった¹⁴⁾。

免疫機能の低下した患者に発症したサイトメガロウイルス感染症の治療のためにバルガンシクロビルを長期投与した場合、ガンシクロビルに対する耐性ウイルスが検出される場合がある。耐性ウイルスには、ガンシクロビルのモノリン酸化に関与するウイルスキナーゼ（UL97）遺伝子又はウイルスDNAポリメラーゼ（UL54）遺伝子の変異がみられる。UL97遺伝子が変異したウイルスは、ガンシクロビルに対してのみ耐性を示し、一方、UL54遺伝子が変異したウイルスは、類似の作用機序を持つ他の抗ウイルス剤にも交差耐性を示す。
サイトメガロウイルス網膜炎と診断されたAIDS患者にバルガンシクロビルが投与され、148例の患者から分離した多形核白血球について、サイトメガロウイルスの遺伝子型変異解析を実施した結果、3、6、12、18ヵ月後のUL97耐性変異体の発現率は、それぞれ2.2%、6.5%、12.8%及び15.3%であった。
固形臓器移植患者に移植後10日以内から100日までバルガンシクロビルが経口投与され、移植後100日目に採血できた198例の血液サンプルから分離した多形核白血球について、遺伝子型変異解析を実施した結果、UL97耐性変異体は検出されなかった。また、移植後12ヵ月までにサイトメガロウイルス感染症が疑われた患者55名についても、UL97耐性変異体は検出されなかった^{19),20),21),22),23),24)}。